喷雾干燥法制备罗红霉素掩味肠溶缓释微球

２．２评价指标的制定
２．２．１检测波长的选择 取适量罗红霉素溶液及空白样品，分别置于 ２５ｍＬ比色管中，加入硫酸（７５一１００）５．０ｍＬ，放置 ３０ｍｉｎ后进行紫外扫描，罗红霉素在４８６ｎｍ处有最 大吸收波长，且其它辅料在此处无干扰。试验选择 ４８６ｎｍ为检测波长。 ２．２．２显色反应时间的选择 取罗红霉素溶液适量，加入硫酸显色后立即于 ４８６ｎｍ波长处测定。分别在显色ｌＯ、２０、３０、４０和 ５０ｍｉｎＮ定吸收度。结果见表ｌ。 由表ｌ可知，罗红霉素吸收度随反应时间的延长 而增大，当放置时间为３０ｍｉｎ后，其吸收度值趋于平 稳，此时显色反应已进行完全。因此，本试验选择 ３０ｍｉｎ作为显色反应时间。
ｃｏｒｅ
Ｌ ｌ ００ ｄｏｓａｇｅ．ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ
ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ ｕｓｉｎｇ ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｒａｔｉｏ（ＥＲ）ａｓ
ａ
ｓｔａｎｄａｒｄ；ａｌｓｏ．ｔｈｅ
ｍａｓｋｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｗａｓ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａＩ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｉｓ ａｓ ｆｏＩｌｏｗｓ．ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
硬脂酸甘油酯（天津市迪博化工有限公司），ＰＥＧ． ６０００（山东聊城阿华制药有限公司），９５％７，醇（烟台 三和化学试剂有限公司１，其余试剂均为分析纯。 ２方法与结果
２．１
制备方法 处方量的罗红霉素、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００溶于３００ｍＬ
的９５％的乙醇中制得囊材浓度为５％的溶液。并将 ＰＥＧ６０００溶于少量水中，充分溶解后加入到上述乙 醇溶液中，再加入单硬脂酸甘油脂，充分溶解后进 行喷雾干燥，制备得罗红霉素微球。
Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０４２）
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｅｎｔｅｒｉｃ ｍａｓｋｉｎｇ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｂｙ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ ａｎｄ ｇｅｔ ｔｈｅ
ｏｐｔｉｍａ ｍａｓｋｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｐｐｌｉｅｄ
万方数据
中国抗生素杂志２０１１年８月第３６卷第８期
６１５
封效果一致。因此选用包封率作为掩昧效果的评价 指标。 ２．３处方及工艺条件的优化筛选 ・以包封率为评价指标，对Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００用量及其 与药物的比例进行筛选，并同时对其它辅料用量进 行考察。 处方ｑｂＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００的含量分别选择３％、５％、 ６％、１０％（１００ｍＬ乙醇ｑｂＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００的质量），按２．１ 法所制得微球包封率分别为６５．６％，８７．４％，７６．８％，
以包封率
为评价指标，对喷雾干燥工艺参数进行正交优化设计，并考察Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００用量、微球芯材比对微球性能的影响，同时对掩味 效果进行考察。结果 最优工艺条件为进风温度１４５＂Ｃ；进料速度１０ｍＬ／ｍｉｎ．喷雾压力０．３ＭＰａ；药物与Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００材料的质
量比ｌ：４；制得的微球外形良好，包封率可达９６．３８％；药物掩味效果良好；药物在人工肠液中缓慢释放，药物ｌｈ释放量不超过 ３０％，２４ｈ不低于９９％。结论 特征。 关键词：喷雾干燥；罗红霉素；微球ｉ正交设计 中图分类号：Ｒ９７８．１＋５ 文献标识码：Ａ 所得制备工艺町行，实验条件制得的微球球形圆整，包封率较高，掩味效果良好，有很好的缓释
ｔｏ
ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｗａｓ
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｈｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆｔｈｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ Ｅｕｄｒａｇｉｔ
００（Ｄｅｇｕｓｓａ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ），单
准曲线为４＝Ｏ．００８４Ｃ．０．０７０２（Ｒ＝０．９９９８），并且在２５ ～１２８肛ｇ／ｍＬ浓度范围内与吸光度线性关系良好。 ２．２．４回收率试验 称取空白微球适量，制成空白样品溶液。并精 密称取０．０５００ｍｇ罗红霉素，以ｐＨ＝６．８磷酸盐缓冲液 制备低、中、高三种不同浓度，测定吸光度，并由 标准曲线计算质量。低、中、高浓度的回收率分别 为９９．７３％、１００．５４％、１０１．２２％，符合要求。 ２．２．５精密度试验 分别配置１５，３０和４５９９／ｍＬ低、中、高３个浓度 的溶液，测定日内及５ｄ的日间精密度。低、中、高３ 个浓度的日内ＲＳＤ分别为０．３３％、０．２９％、０．３０％，日 间ＲＳＤ分别为０．１ｌ％、Ｏ．２３％、０．１９％ ２．２．６罗红霉素微球包封率测定 包封率指制得的微球含药量占系统总含药量 的百分比。试验精密称取微球样品约０．０５００９，置 １００ｍＬ容量瓶中，加少量乙醇并以ｐＨｌ的稀盐酸 液定容，摇匀，使未包封罗红霉素全部溶解在溶 液中，移取５ｍＬ置２５ｍＬ带塞比色管中，加入硫酸 （７５一ｌＯＯ）５．０ｍＬ，摇匀，放置３０ｒａｉｎ后，摇匀，以 ｐＨｌ的稀盐酸液做对照进行紫外测定，由标准曲线计
Ｘ
ＥｕｄｒａｇｉｔＬｌ００的用量为５％时所得微球包封
Ｄ第二法肠溶制剂方方进杼６】。
酸中释放量精密称取罗红霉素缓释微球样品约
率较高，外形较好，且喷雾过程中喷头也不会出现 结块，选定Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００的用量为５％。 改变药物与Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００的比例分别为１：２， １：３，１：４，ｌ：５按２．１法分别进行喷雾干燥，所得包封 率分别为７８．５０％，８３．５７％，８９．４３％，８３．７４％。当药 物与Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００材料的比例为ｌ：４时，所得微球的 包封率较高，微球间粘连较少，表面较光滑。将药 物与Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００材料的比例定为１：４。 单硬脂酸甘油酯（超细级）作为抗粘剂，ＰＥＧ６０００ 作为增塑剂，通过考察，用量分别为６％，１２％时所 得微球最佳。 综合上述实验得喷雾干燥制微球的最优处方： ９５％乙醇１００ｍｌ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ
抗生素较常见的剂型有针剂、片剂和胶囊剂。罗红 霉素在胃液中不是特别稳定，加上罗红霉素味苦， 影响患者服药顺应性，给治疗带来不便。本实验利 用喷雾干燥法对罗红霉素进行微囊化处理，减少对 胃部刺激，并达到掩味目的。 １仪器与试药
收稿日期：２０１０．１０．１４ 作者简介：于泮力，男，生Ｔ＇１９８６年，在读硕士研究生。从事缓控释制剂研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｕｐａｎｌｉ＠１６３．ｃｏｉｎ。
算未被包封罗红霉素的量。另精密称取等量微球样
品以ｐＨ６．８的缓冲液溶解，按上法测定吸光度，由标 准曲线计算微球样品中罗红霉素总量。 ２．２．７罗红霉素掩味效果的测定 选择１０名健康志愿者，评价前先用温水漱口３ 次，分别取微球样品适量，每名志愿者口含微球粉 末，含药期间避免交谈，且不得饮水。测试完毕后 用生理盐水漱口。记录每名志愿者的对罗红霉素苦 味的测试感受，通过苦、微苦、不苦、甜作为评价 指标来评价掩味效果。结果发现微球掩味效果与包
ｄａｔａ
５９，单硬脂酸甘油酯
Ｏ．６９，罗红霉素１．２５９，
现对工艺条件进行优化。确定影响包封率的 主要因素为进风温度（彳），雾化压力（曰），进料速度 （Ｃ）。对各工艺因素进行单因素考察，对所要考察 工艺的范围进行初步确定，并确定进风温度为： １２０～１７５℃；雾化压力为：０．２８～０．３９ＭＰａ；进料速度 为：３～１８ｍＬ／ｍｉｎ；出风温度为８０℃。根据预实验结 果，对影响因素进行正交考察，以选取最优工艺条 件，正交水平见表２。 正交结果见表３￣４。由正交结果可知，各工艺因 素对微球包封率影响大小依次是：进风温度＞雾化压 力＞进料速度，最优掩味工艺为Ａ，Ｂ，Ｃ，，即进风温度
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ；Ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ；Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ
罗红霉素为大环内酯类抗生素，抗菌谱与红霉 素相似，对革兰阳性球菌、厌氧菌、支原体、衣原 体等均有较强的抗菌作用。罗红霉素经胃肠道吸 收迅速，血药浓度与组织浓度高、半衰期长（ｆ．，，为 １０～１３ｈ），体内活性优于红霉素，是一种疗效好、副 作用小的治疗细菌性呼吸道感染的新药。目前国内
２．２．３标准曲线的制备
精密称取罗红霉素粉０．０１００９，于１００ｍＬ容量瓶 中，加入５ｍＬ乙醇充分溶解，加稀盐酸（卜・ｌｏｏｏ）至 刻度，精密量取溶液１．０、２．０、３．０、４．０、５．０ｍＬ， 分别置２５ｍＬ带塞比色管中，不足５ｍＬ的加入盐酸补
表１
Ｔａｂ．１
罗红霉素显色反应时间考察
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｏｌｏｕｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｒｏ）ｃｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
万方数据
６１４
喷雾干燥法制备罗红霉素掩味肠溶缓释微球于泮力等
Ｔ６型新世纪紫外可见分光光度计（北京普析通用 仪器有限责任公司），ＴＧ３２８Ａ型分析天平（上海精科 天平厂），Ｒｉｓｅ一２００２激光粒度分析仪（济南润之科技有 限公司），ＤＩＳ一５型高速离心喷雾干燥机（无锡富超喷 雾干燥机械厂），ＲＣＺ．８Ａ型智能溶出仪（天津大学精 密仪器厂）。
４０．２％。
１４５℃；雾化压力０．３５ＭＰａ；进料速度１５ｍＬ／ｍｉｎ。 对最优掩味工艺重复３次进行验证，测得包封 率为（９５．７３±０．９４）％，所得微球形态良好，基本无粘 连，并能有效掩盖罗红霉素不良味道。 ２．４形态 最优工艺、处方下所得微球形态良好，基本无 粘连。见图ｌ。 ２．５体外释放度测定 释放度测定按《中国药典》２００５年版二部附录
ｒａｔｅ
ａｓ
ａｓ １４５。Ｃ．Ｓｐｒａｙ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ
ａｓ
０．３５ＭＰａ．Ｆｅｅｄｉｎｇ
１５ｍＬ／ｍｉｎ．ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｒａｔｉｏ ｏｆｃｏｒｅ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｓ ｌ：４．
Leabharlann Baiduｎｏ
Ｂｙ ｗｈｉｃｈ，ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｅｍｂｅｄ（ＥＲ）ｃｏｕｌｄ ｒｅａｃｈ ９６．３８％ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ，ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｗａｓ ｔｈａｎ ３０％ｉｎ ｌ ｈ．ｎｏｔ Ｊｅｓｓ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｓｋｅｄ ｅｎｔｅｒｉｃ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ ｏｆ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｂｙ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ
Ｙｕ
Ｐａｎ－ｌｉ，Ｗａｎｇ
Ｈｏｎｇ—ｇｕａｎｇ ａｎｄ
Ｗａｎｇ
Ｃｈａｏ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｑｉｎｇ
Ｄａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
ｍｏｒｅ
ｔｈａｎ ９９％ｉｎ
２４ｈ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
Ｔｈｅ ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ
ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ
ｍｅｔｈｏｄ ｗｅｒｅ ｒｏｕｎｄ ａｎｄ ｆｕＵ．ｗｉｔｈ ｓａｔｉｓｆｙｉｎｇ ＥＲ．ｇｏｏｄ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ．
中国抗生素杂志２０１ １年８月第３６卷第８期
６１３
文章编号：１００１－８６８９（２０１ １）０８—０６１３．０４
喷雾干燥法制备罗红霉素掩昧肠溶缓释微球
于泮力王洪光王超
（青岛科技大学药学系，青岛２６６０４２） 摘要：目的
采用喷雾干燥法制备罗红霉素肠溶掩味微球，得到最佳掩味工艺。并对微球性质进行考察。方法
Ｏ．３９，ＰＥＧ６０００ Ｌ１００
０．０３００９，以０．１ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液为溶媒，设置温度为
表２正交试验因素水平表
Ｔａｂ．２ Ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｉ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
表３正交结果分析
Ｔａｂ．３
ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １
足，加入硫酸（７５一１００）５．０ｍＬ，摇匀，放置３０ｒａｉｎ 后，摇匀，于４８６ｎｍ波长处分别测定吸光度，以 吸收度Ａ对质量浓度Ｃ进行回归，求得回归方程为 Ａ＝０．４３０１Ｃ－Ｏ．１４０４，（Ｒ＝０．９９９８），结果表明罗红霉素 在８－５４９９／ｍＬ浓度范围内与吸光度线性关系良好。 按上述方法可得罗红霉素在ｐＨ６．８的磷酸缓冲液标