肝移植后免疫抑制药物治疗
肝移植的免疫抑制治疗
肝移植的免疫抑制治疗肝移植是一种常见的外科手术，是治疗肝脏疾病的有效方法。
但是肝移植术后，免疫排斥问题成为了最大的挑战。
为了有效控制移植后的免疫应答和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
一、肝移植后的免疫反应及排斥反应肝移植术后，移植物与受体之间的免疫相容性问题会引起机体的免疫反应。
免疫反应主要包括细胞免疫和体液免疫两种类型的免疫反应。
细胞免疫主要由T淋巴细胞介导，其作用是识别和攻击异体细胞，导致细胞的损伤和死亡。
体液免疫主要由B淋巴细胞分泌抗体介导，造成组织和器官的损伤和破坏。
肝移植术后，机体会出现排斥反应。
排斥反应分为急性排斥反应和慢性排斥反应。
急性排斥反应多在手术后几周内发生，主要表现为移植物损伤和肝功能异常。
慢性排斥反应则常常出现在术后数月或数年，慢性排斥反应的病理特点主要是肝脏纤维化和肝硬化。
二、肝移植后的免疫抑制治疗为了控制移植后的免疫反应和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
免疫抑制治疗主要通过药物治疗的方式抑制机体的免疫系统，以达到控制免疫反应的目的。
常用的免疫抑制药物包括：1. 糖皮质激素糖皮质激素是免疫抑制药物的基础。
其主要机制是抑制T淋巴细胞的增生和分化，从而减少免疫反应。
糖皮质激素常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙等。
2. 骨髓抑制剂骨髓抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞的增殖和分化来实现免疫抑制的效果。
骨髓抑制剂常用的药物有环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。
3. 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞信号传导来起到免疫抑制作用。
钙调神经磷酸酶抑制剂常用的药物有环孢素和他克莫司等。
三、免疫抑制治疗的副作用免疫抑制治疗虽然能够有效控制移植后的免疫反应和排斥反应，但是常常会引起副作用。
常见的副作用包括：1. 感染免疫抑制治疗会抑制机体的免疫系统，使得机体容易受到病原体的感染。
感染的病原体包括细菌、病毒、真菌等。
2. 白细胞减少免疫抑制治疗药物会抑制机体的免疫系统，因此会导致白细胞减少，从而使机体的免疫能力下降。
肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗
第１２卷 第３期２０２１年５月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．３Ｍａｙ ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。
目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。
本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。
【关键词】 原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。
肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨
肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨摘要】目的总结肝移植术后个体化免疫抑制剂的临床应用经验。
方法回顾性分析2003年1月至2010年8月间在我院接受肝脏移植治疗的136例患者的临床资料。
按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。
第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。
第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。
结果第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势。
第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异，第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率。
结论针对不同病情患者，采用不同的免疫抑制方案，可提高患者的生存率，减少并发症的发生。
【关键词】肝脏移植免疫抑制剂并发症【中图分类号】R619 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）04-0051-02肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，移植患者常出现感染、肝癌肝移植患者出现肿瘤复发、转移等，严重影响着肝脏移植患者的生存率及生活质量。
目前各移植中心均积极倡导针对患者不同情况下的病情采用合适的免疫抑制方案。
现将我院肝移植术后不同情况下免疫抑制剂应用的临床经验报告如下：资料与方法1.一般资料：我院2003年1月至2010年8月间共施行肝脏移植136例，按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。
第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。
本期内共施行肝脏移植98例，其中肝癌肝移植38例，肝炎后肝硬化58例，自身免疫性肝病2例，并发肝移植术后肾功能障碍患者26例，肝移植术后合并感染35例，出现急性排斥反应13例。
第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。
本期内共施行肝脏移植38例，其中肝癌肝移植18例，肝炎后肝硬化19例，自身免疫性肝病1例，并发肝移植术后肾功能障碍患者5例，肝移植术后合并感染3例，出现急性排斥反应4例。
免疫抑制药物以及抗感染药物在肝移植术后的应用
近年 来 ，肝 脏 移 植 在 国 内蓬 勃 发 展 ，数 量 和 质 量 都 有 了巨 大 的 提 高， 抗排 斥 与抗 感染 始 终是 器 官移 植 术 后最常 见 的 问题 ， 何调 节术 后 抗 如
ｃ ｎ ｕ ｉ ｎ ｉ ｉ ｏ ， Ｎ ） 的基 础 ｉ ｅ ｌｎ ｉ ｈ ｂ ｔ ｒ Ｃ Ｉ 类
临 床 器 官 移 植最 常用 的是 强 的松 和 是 从 土 壤 真 菌 中提 取 的一 种 大 环 内
具有 较 强 的免疫 抑 制特 甲基 强的松 龙 。 临床 应 用 目前用 药 尚 酯类 抗 生 素 ，
无 统 一的 方案 ， 一般 在术 中 门静 脉 开 性 ， 药 物 强度 是 环 孢菌 素 Ａ的 １ ０ 其 ０ 龙 １ ｇ ｋ ０ｍ ／ ｇ体 重 ，术 后 逐 渐 减 量 ，
５ 霉酚 酸酯 ． 霉 酚 酸 酯 是 霉 酚 酸 （ Ａ 一 ）的
９ ９年 ， 国 匹兹堡 大学器 官 移 种酯类 衍 生物 ， 发挥 药 效 的活性 物 美 其 放 的同时 ， 速静 脉 滴注 甲基 强 的松 倍 。１８ 快 植中心 将普 乐 可 复首 次在 临床 试 用 ， 质 是霉 酚 酸 。Ｍ Ａ是 高 效 、 择 性 的 Ｐ 选 ｓ， ５ ６日后改 服强 的松 ，每 日总量 ２ 其疗 效 优 于 Ｃ Ａ 是 目前 肝 移 植 患 者 次黄 嘌 呤核 苷磷 酸 脱氢 酶抑 制 剂 ， ～ ０ 可 ｍ ｇ开始 ， 后 在 ３ 此 ～６个 月逐 渐 减量 应 用 首 选 药 物 。与 Ｃ Ａ相 比 ，Ｋ ０ 选择 性抑 制淋 巴细胞激 活 。 肝 移植 ｓ Ｆ５６ 在
肝脏 移 植 后 免疫 抑 制剂 选 用 和
但 Ａ Ａ有很好 治 疗 ， 各单 位 用 法 不 尽 相 同， 有 自 各 官移 植抗 排斥 治疗 ； 目前 仍然 被广 泛 相似 ， 作用机 制 不 同。Ｒ Ｐ 是 Ｄ 使用 ，其 突 出的 副 作 用主 要有 。 肾毒 的抗 排 斥作 用 ， 美 国 Ｆ Ａ批 准 的第 己的经验 和 体会 ， 但其 基本 用 药原 则 性、 血压， 高 其他 还 有 肝 毒 性 、 疮 、 痤
肝移植相关问题解答
肝移植相关问题解答引言肝移植作为一种重要的器官移植手术，在治疗肝脏疾病和救治患者生命方面发挥着关键作用。
随着医学技术的发展与进步，肝移植的成功率和患者生存率也逐渐提高。
然而，许多患者对肝移植手术、围手术期管理、移植肝功能、免疫抑制等方面的知识存在各种疑惑和问题。
本文将针对肝移植相关的常见问题进行解答，旨在为患者提供科学准确的信息，增强其对肝移植的了解和信心。
1. 什么是肝移植手术？肝移植手术是指将健康的肝脏从一个活体或无生命体中取出，并将其移植到另一个需要肝脏治疗或替代的患者体内。
肝移植手术旨在治疗严重的肝脏疾病，并提供正常肝脏功能。
2. 谁适合接受肝移植手术？肝移植适用于以下患者：•食管静脉曲张破裂出血且无法止血的肝硬化患者；•具有严重肝功能衰竭或急性肝衰竭的患者；•恶性肿瘤如肝细胞癌或胆管细胞癌；•先天性肝病如先天性胆管扩张症；•重型遗传性代谢性疾病如家族性高胆固醇血症等。
3. 肝移植有哪些风险和并发症？肝移植手术是一种高风险的手术，可能伴随以下风险和并发症：•术后感染：手术后会使用免疫抑制剂抑制患者的免疫系统，提高患者感染的风险。
•移植肝功能不全或失效：由于排异反应或其他原因，移植肝可能出现功能不全或失效的情况。
•术后并发症：包括出血、胆瘘、胆管狭窄、腹腔感染等。
•免疫抑制相关问题：免疫抑制剂增加了患者感染、糖尿病、高血压等的风险。
4. 肝移植术后的免疫抑制治疗如何进行？肝移植术后，患者需要接受终生免疫抑制治疗以防止移植肝的排异反应。
常用的免疫抑制药物包括环孢素、他克莫司和霉酚酸酯等。
免疫抑制治疗的目标是维持移植肝的功能，并减少排异反应的发生。
免疫抑制治疗需要定期监测和调整药物剂量，以达到最佳的免疫抑制效果。
5. 肝移植术后需要多长时间康复？肝移植术后的康复时间因个体差异和手术并发症而异。
一般来说，术后2到4周内，患者经过住院观察和康复治疗，能够逐渐康复并出院。
但完全康复可能需要3个月至1年时间。
肝移植术后免疫抑制剂的应用
肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。
由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。
本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。
肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。
为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。
环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。
它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。
环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。
他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。
他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。
与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。
因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。
罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。
罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。
与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。
硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。
它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。
龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。
龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。
此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。
总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。
环孢素的功能主治与用量
环孢素的功能主治与用量1. 环孢素的功能环孢素是一种免疫抑制剂，被广泛用于器官移植术后的免疫抑制治疗，以防止移植排斥。
它通过抑制免疫系统的功能，降低免疫系统对移植物排斥反应的强度，从而提高移植物的存活率。
环孢素的功能主要体现在以下几个方面：•抑制T细胞活性：环孢素可以通过抑制T细胞的活性，降低免疫系统的敏感度，减少免疫反应，从而阻断免疫系统对移植物的排斥反应。
•抑制细胞因子的产生：环孢素能够抑制细胞因子（如白细胞介素等）的产生，减少炎症反应，进一步降低免疫系统对移植物的排斥反应。
•抑制抗体生成：环孢素还可以抑制免疫系统中B细胞的活性，降低抗体的产生，从而减少免疫反应。
2. 环孢素的主治疾病环孢素主要用于器官移植术后的免疫抑制治疗，可以预防和治疗移植物排斥反应。
以下是环孢素常用于治疗的疾病：•肾脏移植术后抗排斥治疗：肾脏移植术是目前最常见的器官移植术，而环孢素是肾移植术后最常用的免疫抑制剂之一。
它可以减少移植物排斥反应，提高肾移植术的成功率。
•心脏移植术后抗排斥治疗：心脏移植术是治疗严重心脏病的最有效方法之一，而环孢素也可用于心脏移植术后的免疫抑制治疗。
•肝脏移植术后抗排斥治疗：肝脏移植术是治疗严重肝病的唯一方法，而环孢素也广泛应用于肝脏移植术后的免疫抑制治疗中。
除了用于器官移植术后的免疫抑制治疗外，环孢素还可以用于以下疾病的治疗：•自身免疫性疾病：环孢素可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如重症肌无力、系统性红斑狼疮等。
•眼部疾病：环孢素眼液可以用于治疗一些眼部炎症和干眼症等眼部疾病。
3. 环孢素的用量环孢素的用量需要根据患者的具体情况来确定，一般需要在医生的指导下使用。
下面是一般的用量参考：•肾移植患者：初始剂量一般为10-15mg/kg/日，分2次或3次口服。
术后5-7天后开始逐渐减量，维持剂量为3-6mg/kg/日。
•心脏移植患者：初始剂量一般为15-20mg/kg/日，分2次或3次口服。
术后5-7天后开始逐渐减量，维持剂量为5-10mg/kg/日。
肝移植后血药浓度标准
肝移植后血药浓度标准
肝移植后血药浓度的标准会因药物的种类和患者的具体情况而有所不同。
以下是一些常见的用于肝移植患者的免疫抑制药物的血药浓度标准：
1.氯硝西泮（Tacrolimus）：氯硝西泮是一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。
其血药浓度的标准范围通常是根
据移植后的时间段和个体化调整的。
在移植后的早期，目标范
围可能较高，随着时间的推移，目标范围可能会逐渐降低。
2.沙塞孟（Cyclosporine）：沙塞孟是另一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。
类似于氯硝西泮，沙塞孟的血药
浓度标准范围也会根据时间和个体化因素进行调整。
3.米索前列醇（Mycophenolate Mofetil）：米索前列醇是一种抑制
免疫反应的药物，常与氯硝西泮或沙塞孟联合使用。
其血药浓
度标准一般没有严格的范围要求，但需要根据个体化的调整和
患者的耐受性进行监测。
4.塔克罗利司他（Sirolimus）：塔克罗利司他是一种选择性的免疫
抑制药物，用于一些特定的移植患者。
其血药浓度标准范围也
会根据个体化调整。
这些药物的血药浓度标准范围是根据临床研究和经验制定的，旨在平衡药物的有效性和毒副作用之间的关系。
然而，每位患者的情况都是独特的，因此具体的血药浓度目标应由医生根据患者的具体情况和临床表现来决定。
移植团队将根据患者的移植后恢复情况、肝功能、
药物代谢和药物相互作用等因素来个体化地调整药物治疗，并定期监测血药浓度以确保治疗的安全和有效性。
他克莫司胶囊说明书及作用
他克莫司胶囊说明书及作用他克莫司胶囊(福美欣)预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
下面是店铺整理的他克莫司胶囊说明书，欢迎阅读。
他克莫司胶囊商品介绍通用名：他克莫司胶囊生产厂家: 浙江海正药业股份有限公司批准文号：国药准字H20083039药品规格：1mg*50粒药品价格：￥0元他克莫司胶囊说明书【通用名称】他克莫司胶囊【商品名称】他克莫司胶囊(福美欣)【拼音全码】TaKeMoSiJiaoNang(FuMeiXin)【主要成份】主要成分为他克莫司。
【性状】他克莫司胶囊(福美欣)为胶囊剂。
【适应症/功能主治】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【规格型号】1mg*50s【用法用量】肝肾移植初始免疫抑制治疗，肝移植：0.10～0.20mg/(kg*d)，肾移植：0.15～0.30mg/(kg*d)。
以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。
首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h 内给予。
如患者不能口服，可静脉给药，肝移植者：0.01～0.05mg/(kg*d);肾移植者0.05～0.10mg/(kg*d)，均24h持续静滴。
根据血药浓度调整剂量。
对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥，其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。
维持治疗：剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。
老人使用经验有限，但没有证据要调整剂量。
儿童：对于首选治疗，开始剂量应是成人推荐量的1.5～2倍，以达预期的血药浓度。
肝损害患者应减量。
每日服药两次(早晨和晚上)，好用水送服。
建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。
【不良反应】1、由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。
肝移植术后免疫抑制治疗策略
肝移植术后免疫抑制治疗策略肝移植术是一种常见的治疗肝功能衰竭和肝疾病的方法。
然而，术后患者的免疫系统会对移植的肝脏产生排斥反应，因此免疫抑制治疗策略对于肝移植术后的患者至关重要。
本文将介绍肝移植术后的免疫抑制治疗策略，并着重探讨其优点和局限性。
一、常用的免疫抑制药物1. 糖皮质激素（如泼尼松）：糖皮质激素是最早用于免疫抑制治疗的药物之一。
它通过抑制细胞免疫和体液免疫来降低排异反应的发生。
然而，长期使用糖皮质激素可能导致一系列不良反应，如骨质疏松和感染等。
2. 酶抑制剂（如环孢素A和他克莫司）：这类药物通过抑制T细胞活性来达到免疫抑制的效果。
它们广泛应用于肝移植术后的患者，并且被认为是有效的免疫抑制治疗药物。
但是，它们也可能引起肾毒性和药物相互作用等不良反应。
3. 抗代谢药物（如胸腺苷脱酶抑制剂）：这类药物通过阻断嘌呤代谢途径，从而抑制T细胞的增殖和功能。
相比于其他免疫抑制药物，抗代谢药物具有更低的毒副作用，但它们的疗效相对较弱。
二、个体化的免疫抑制治疗策略由于每个患者的体质和免疫系统不同，肝移植术后的免疫抑制治疗策略需要个体化调整。
以下考虑因素需被纳入决策过程中：1. 患者的免疫状况：患者的免疫状况将影响药物的选择和剂量。
免疫功能较低的患者可能需要更强的免疫抑制药物来防止排异反应的发生。
2. 移植器官来源：移植器官的来源也会影响免疫抑制治疗策略。
对于自体肝移植术的患者来说，免疫抑制程度可以逐渐减弱，以降低药物对患者的不良反应。
3. 移植后并发症的风险：某些患者可能面临更高的并发症风险，如淋巴增殖性疾病。
在这种情况下，选择免疫抑制药物时需要谨慎，并在治疗过程中进行监测。
三、免疫抑制治疗策略的优点和局限性1. 优点：免疫抑制治疗可以有效减少移植器官的排异反应，提高移植长期生存率。
适当的免疫抑制药物选择和个体化调整可以降低患者的并发症风险，并改善患者的生活质量。
2. 局限性：免疫抑制药物虽然有效，但其使用也会导致免疫功能低下，从而增加感染和恶性肿瘤的风险。
肝移植的排异反应比较低的机理
肝移植的排异反应比较低的机理引言肝脏移植是一种被广泛应用于治疗晚期肝疾病或肝功能衰竭的手术技术。
尽管肝脏移植被认为是较为复杂和高风险的手术过程，但相比其他器官移植，肝脏移植的排异反应却相对较低。
本篇文章将探讨肝移植排异反应较低的机理。
排异反应的概述排异反应是由于移植物组织被宿主免疫系统识别为外来物质而引起的免疫反应。
在移植过程中，宿主免疫系统试图摧毁移植的组织或器官，从而导致移植器官的功能衰竭。
排异反应可以分为急性排异反应和慢性排异反应两种。
肝移植的排异反应机制相比其他器官移植，肝移植排异反应较低的机理可能与以下几个因素有关：1. 免疫耐受性肝脏是一个重要的免疫器官，具有良好的免疫调节功能。
它能够促进免疫细胞间的相互作用，并产生一系列免疫调节分子，如可溶性因子、细胞因子和细胞间黏附分子。
这些免疫调节分子的产生有助于维持免疫系统的平衡状态，从而降低排异反应的发生。
2. Kupffer细胞的作用肝脏中存在大量的Kupffer细胞，它们是体内最大的巨噬细胞群体。
Kupffer细胞具有抗炎和免疫调节功能，通过吞噬和清除体内的病原微生物、细胞碎片和异物等，起到保护肝脏免受损伤的作用。
此外，Kupffer细胞还能够产生一系列的抗炎介质和免疫调节分子，抑制免疫反应的过度激活，从而减少排异反应的发生。
3. 肝脏的免疫特性肝脏是一个充满活力的器官，具有独特的免疫特性。
肝脏的淋巴系统与其他器官有所不同，有利于维持免疫系统的平衡状态。
此外，肝脏中存在大量的调节性T细胞，它们能够抑制其他免疫细胞的活性，减少过度的免疫反应。
这些特性有助于降低肝移植的排异反应。
4. 缺乏淋巴结肝移植术后的排异反应较低可能与肝脏缺乏淋巴结有关。
淋巴结是免疫细胞相互作用和激活的重要场所，但肝脏中缺乏淋巴结的存在。
因此，肝移植后，排异反应的发生和程度较其他器官移植要低。
肝移植的免疫抑制治疗尽管肝移植的排异反应相对较低，但免疫抑制治疗仍然是非常重要的。
肝移植手术后会用到哪些药
肝移植手术后会用到哪些药肝移植手术是部分终末期肝病患者的唯一有效治疗方法，所有急性或慢性肝病导致了不可逆的肝功能衰竭，药物或手术治疗都难以取得效果的患者，均可以考虑肝移植。
为了稳定患者术后的病情、降低免疫排斥反应、延长患者的生存率，肝移植术后通常需要制定合理的用药方案，常用的药物包括免疫抑制剂、抗感染药物、抗病毒药物、改善并发症药物等。
其中免疫抑制剂用于肝移植术后免疫抑制治疗，此类药物的基本应用原则是在有效预防排斥反应的前提下，达到药物剂量及药物不良反应最小化，实现个体化给药。
常用的免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），主要包括环孢素和他克莫司。
其他的免疫抑制剂还有霉酚酸酯和霉酚酸钠、西罗莫司、糖皮质激素以及免疫诱导药物。
其中糖皮质激素主要包括甲泼尼龙和泼尼松，免疫诱导剂主要为抗淋巴细胞免疫球蛋白制剂，包括抗淋巴细胞蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗CD25 单克隆抗体（巴利昔单抗和达利珠单抗）等[1]。
抗感染药物也是肝移植术后的常用药物，肝移植手术具有应用免疫抑制剂、暴露时间长、失血多等特点，使患者很难抵御外界病原菌的侵袭，所以抗感染药物的使用频率也是比较多的，常用的有青霉素、头孢拉定等[2]。
抗病毒药物常用于本身存在乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，在肝移植术后为了应对乙型肝炎病毒（HBV）再感染的问题，进而延长受体的生存期，宜采用具有抗病毒作用的核苷和核苷酸类药物( NAs)联合低剂量的乙肝免疫球蛋白（HBIG）进行预防，常用的核苷和核苷酸类药物( NAs)有恩替卡韦、替诺福韦酯、阿德福韦酯等[3][4]。
此外针对患者出现的并发症，可能还会使用一些药物，比如患者术后出现肠蠕动减弱或消失的症状，一般需要服用乳果糖、四磨汤等，医生会根据患者并发症的情况来选择合适的药物[2]。
肝移植患者术后用药非常关键，通常需要根据患者的自身情况制定合理的用药方案，并且定期监测患者的各项指标，根据实际情况及时调整用药方案。
肝移植免疫抑制药物
OKT3FK506
1923年－－1978年
克制T淋巴细胞FK506
CsAFK506
1976年－－至今
1976年：Borel发觉环孢素A具有选择性克制淋巴细胞增殖和激活旳作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发觉新旳免疫克制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
巴利昔单抗（舒莱）FK506
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506
D0
500mg
QD
D1
500mg
QD
甲强龙FK506
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
1980年
＋
85%
＝
甲强龙FK506
＋
＝
甲强龙FK506
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
巴利昔单抗（舒莱）FK506
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506
1980年
＋
85%
＝
1983年
＋
ห้องสมุดไป่ตู้70%
＝
甲强龙FK506
甲强龙FK506
硫唑嘌呤FK506
4.药物调整
1.>30ng/ml,降低50%2.20-30ng/ml,降低20%－40%3.5-10ng/ml,增长20%－40%4.<5ng/ml，计量加倍
肝移植术后免疫抑制药物作用靶点
糖皮质激素
• “非基因组效应”：糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生 (几 秒种到数分钟) , 并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素 的这种快速效应, 这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成。
• 1）特异性非基因组效应：主要通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导
• 2）非特异性非基因组效应通常在类固醇浓度较高时发生, 由于类固醇激素本 身具有的亲脂性, 使其可在细胞膜脂质中发生蓄积, 从而通过影响膜的流动性 或者影响膜蛋白的功能 (如对离子通道或膜受体蛋白的影响) 激素浓度通常只 需要纳摩尔级浓度水平, 远远低于非特异效应所需的激素水平。
抗CD3分子抗体
免疫抑制的诱导（已撤市）
细胞因子释放综合征、感染、
神经毒性
肝移植术后的免疫抑制剂
• 糖皮质激素 • 他克莫司（FK506) • 环孢素(CsA） • 雷帕霉素（西罗莫司） • 霉酚酸酯（MMF,吗替麦考酚酯） • 舒莱（巴利昔单抗）
糖皮质激素
• 在基因调控层面, 糖皮质激素通过糖皮质激素受体 (GR) 发挥其生理及药理作 用。GR作为核受体家族的一员, 通过与DNA反应元件直接结合或与其他转录 因子相互作用促进或抑制靶基因的转录（基因组效应）。在细胞功能层面, 激素通过抑制体液及细胞免疫治疗蛋白尿性肾脏疾病及自身免疫性疾病 （非基因组效应）
免疫抑制的联合用药方案
免疫抑制的维持、排斥反应 治疗、预防癌症复发
消化道症状、骨髓抑制、感 染等
骨髓抑制、高脂血症、过度 免疫抑制、肺毒性等
依维莫司（ERL））
哺乳动物雷帕霉素靶点抑制
免疫抑制的维持；急性排斥
口腔炎、高脂血症、水肿、
剂
反应治疗、预防癌症复发
肝移植后免疫抑制药的应用
Ｄｉｅａ ｅ ｓ ｓ ｓ Ｈｏｓ ｉ ｌ ｐｔ ， ａ
Ｆｕ ｉ ｘｎ １ ３ ０， ２ ００
ｌ ｅ ｐｒ ｐ ｒ ｇ ｃ ｍｂ ｎ ｔ ｎ， ｉｔ ｉ ｉｇ ｔ ｅ ｍｏ ｒ ｔ ｍｍｕ ｏ ｕｐ ｒ ｓ ｉｅ ｃ ｄｔ ， ｎ ｃ ｅ ｓ ｎ ｈ ｉｅ ｒ ａ ｔ ｎ ｎ ｈ ｏ ｅｒ ｕ ｏ ｉ ａ ｉ ｄ ｏ ｍａ ｎ ａ ｎｎ ｈ ｄｅ ａ ｅ ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｓ ｖ ｏｎ ｉｏｎ ａ ｄ ｄｅ ｒ ａ ｉ ｇ ｔ ｅ ｓｄ ｅ ｃ ｉ ｓ ａ ｄ ｉ ｏ ｃ ｍｐ ｉａ ｉｎ ｄｕ ｅ ｙ ｄｒ ｇ ａ ａ ｔ ａｌ ｍｐ ｏ ｅ ｔ ｅ ｌｅ ｑｕ ｌ ｉｓ ａｎ ｕ ｖ ａ ｅ ｆ ｈ ｒ ｓ ａｎ ａ ｉ ｎ ｓ Ｔ ｒｉｌ ｏ ｌ ｔ ｓ ｉ ｃ ｄ ｂ ｕ ｓ ｃ ｎ ｐｒ ｃ ｉ ｌ ｉ ｒ ｖ ｈ ｉ ａ ｉｅ ｄ ｓ ｍｉａＩ ｔ ｓ ｏ ｅ ｔ ｃ ｏ ｎ ｃ ｙ ｆ ｔ ｒ ｔ ａｎ ｐｌ ｔ ｔ ｔ ． ｈｅ ａ ｔ ｅ ｐ ｅ ｃ
Ｏ ｒ ｇ ｔｅ ｔ ｆ ｕＯ ｉ ｎ ｅ ｕｌｔ ｏ
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肝移植术后免疫抑制剂的应用进展
力 学 变 异 较 大 ， 在 已 经 不 常 应 用 口 。 另 外 一 种 应 现 ］ 用 广 泛 的 制 剂 为 Ｎｅｒｌ 为 微 乳 液 制 剂 ， 山 地 明 ｏ ａ， 与
・
１ ・ ０８
垦 澧 病杂志
２０ ０ ９年 ４月 第 ２ ９卷
第 ２期
Ｉｔ ｉ Ｄｓ ｎ Ｄｇ ｉ，Ａｐｉ２ ， ｛｝， １ ９，Ｎ ．２ Ｊ ｒ ５ ・
肝移 植术 后免 疫抑 制剂 的应用 进展
刘卫辉 严 亚 波 窦 科 峰
植 后 的 免 疫 抑 制 水 平 ， Ｋ Ｏ 比 环 胞 素 Ａ 更 有 Ｆ ５６
优 势 ： 。
１ ２ 作 用机 制 ．
与其 他器官 相 比， 肝脏 是 一 个 不易 受 免 疫攻 击 的器官 。尽管如 此 ， 疫排 斥 依 然是 肝 移 植 主要 的 免 合 并症 ， 因此需 要合 适 的免 疫 抑 制方 案 来 防 止排 斥
（ 大部分 患者在 术后 ６ ２个 月 ， 仅用一 种药 物 ） ～１ 仅 ， 或 者联 合 用 药 ， 自行 决 定 最 佳 给 药 剂 量 和 血 药 浓 度； 对于进 行 诱 导 治 疗 的 时机 ， 导 治 疗 的 类 型 和 诱
移植术 后开始 治疗 的时机 都没有 明确 的参照标 准 。
作 用相 似 ， 代动力 学更稳 定＿ 。 药 １ ］ Ｆ ５ ６ １８ Ｋ ０ ，９ ９年 应 用 于 临 床 治 疗 ， ９ ４年 经 １９
Ｆ ＤＡ 批 准 用 于 肝 移 植 的免 疫 抑 制 治 疗 ， 快 成 为 免 很 疫 抑 制 治 疗 方 案 中 的 主 要 药 物 。 很 多 研 究 比 较 了 环 胞 素 Ａ 和 Ｆ ５ ６ ］总 体 的 研 究 表 明 ： 于 肝 移 Ｋ ０ ， 对
小儿肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展
4,JL肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展张代忠综述张明满审校近年来，我国小儿肝移植已逐渐开展，手术例数逐年递增，按常规4,J L受体术后需长期使用免疫抑制剂(I m m unos uppr e ssi on，I s)治疗。
但I s的长期使用不仅带来受体生活不便和经济上的巨大负担，而且药物本身还可以引起肾功能损害、感染和代谢紊乱等多种并发症，严重影响小儿肝移植患者生活质量及移植术后长期生存率。
本文就小儿肝移植术后IS个体化治疗的研究进展综述如下。
一、肝移植术后I S的应用现状50年前器官移植开始以来，尚没有标准的免疫抑制治疗方案。
随着众多有效新药的诞生，个体化选用或联用I S变得非常重要。
美国最近10年来4,J L肝移植术后I s的使用也发生了明显变化。
尽管大部分(约80％)肝移植患者没有使用诱导治疗，自1998年I L一2受体抑制剂巴昔利单抗(B as i l i xi m a b)及达珠单抗(D a cl i zum ab)应用于临床以来，其使用率在逐渐增加。
美国最近几年约90％的肝移植患者术后接受以他克莫司(Tac rol i m us，Tac)为基础的免疫抑制维持治疗；而1999年至2005年，环孢素A(C ycl ospori ne A，CsA)的使用率已从22％下降至4％t”。
在肝移植发展过程中，皮质激素起到了关键性作用。
尽管与激素相关的副作用很明确，但目前所有为4,J L设计的免疫抑制治疗方案均包括长期激素治疗121。
在美国，仍有84％的肝移植术后患者使用激素维持治疗。
酶酚酸酯(M yc叩henol at e m of et i l，M M F)自问世以来，被称作新兴Is的代表。
它相对于钙调神经磷酸酶抑制剂(C al ci neur i n i nhibi t or，C N I s)的安全性，衍生出了肝移植术后联合C sA或Tac的新免疫抑制治疗方案131。
M M F由于无肾毒性和神经毒性，在移植稳定期采用低剂量C N I s或无激素的方案中，M M F可起到核心作用。
他克莫司胶囊
他克莫司胶囊药品名称:通用名称：他克莫司胶囊英文名称：Tacrolimas Capsules商品名称：普乐可复成份:主要成份为他克莫司适应症:预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
规格:0.5mg用法用量:推荐的剂量仅参考，治疗过程中应根据患者个体情况进行他克莫司的剂量调整。
如患者情况允许口服，应尽早开始口服他克莫司。
在一些肝移植患者，可以将他克莫司胶囊内容物悬浮于水中，经鼻胃管给药。
他克莫司通常会与其他免疫抑制药物一起联合使用，亦有在患者身上长期单独使用他克莫司成功维持移植物功能的个例报道。
他克莫司不能与环孢素并用。
如果出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制治疗方案。
在成人和儿童肝肾移植患者的维持治疗阶段，建议持续使用他克莫司来维持移植物的存活。
如患者病情恶化（如出现急性排斥反应的征兆），应考虑改变免疫抑制剂用药方案。
多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加他克莫司的用量。
如出现中毒征兆（如明显的不良事件），应减少他克莫司的用量。
并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。
在移植术后患者的情况改善期内，他克莫司的药代动力学可能会发生改变，需要调整他克莫司的剂量。
全血浓度的监测：他克莫司全血谷值浓度可用酶标法来测定。
在整个维持治疗阶段，需定期监测他克莫司血中谷值水平。
血药浓度监测频率需根据临床需要而定，一般而言，因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。
一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为他克莫司、合并用可能发生药物相互作用的药物后进行血药浓度的测定。
临床研究表明，若全血浓度维持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。
若血药浓度低于可定量限度且患者临床状况良好，则无须调整剂量。
成人术后接受口服他克莫司治疗的推荐起始剂量：对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每次0.05-0.10毫克/公斤，一日两次。
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免疫排斥反应
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免疫抑制概述
免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降 低机体对抗原物质的反应性。临床上用以治疗某些自身 免疫性疾病、器官移植中预防和治疗术后移植物引起的 排斥反应和移植物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器官移 植成功的基础。
预防和治疗肝移植排斥反应需应用免疫抑制剂。其 作用在于抑制细胞介导的免疫反应。抑制细胞毒T淋巴 细胞，抑制细胞因子基因活性（IL-1，IL-2，IL-3， IL-4，TNF-a）。
DemetrisAJ，SeabergEC，BattsK eta1．Chronicliverallograftrejection：a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases InterinstitutiOnaIstudyanalyzingthereliabilityofcurrentcriteriaandproposalofanexpandeddeifnition．Am JSurgPatho1．1998：22：28-39
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免疫抑制药物分类
1 肾上腺皮质激素 2 抗代谢类物药物 3 钙调磷酸酶抑制剂 4 mTOR抑制剂 5 单克隆抗体
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肝移植后并发症[1]
感染并发症（发 生率为50％-75％） 胆道并发症（发生率10％-25％，胆瘘、胆道狭窄最常见） 排斥反应（急性排斥反应 的发生率约为20％-50％，慢性排斥反应
发生率为2％-5％） 出血并发症（发生率为10％一15％，主要是腹腔出血和消化道出
为IgM类）,包括抗供者组织ABO血型抗原、血小板抗原、 HLA抗原及血管内皮细胞抗原的抗体。
强度：免疫抑制药物对治疗此类排斥反应效果不佳 病理：小血管纤维素样坏死、中性粒细胞浸润、血栓 形成、出血。
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移植排斥反应的类型
急性移植反应 时间：移植术后数天至2周左右出现（80%~90%发生在
术后一个月内） 机制：①CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应，此是主
要的损伤机制；②CTL直接杀伤表达同种异型抗原的移 植物细胞；③激活的巨噬细胞和NK细胞参与急性排斥反 应的组织损伤。
强度：及早给予适当的免疫抑制剂治疗，大多可缓解。 病理：移植物组织出现大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润
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GVHR多发生在骨髓移,植小肠移植等。此外，胸腺、脾 脏移植以及接受大量输血时也可能发生。
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肝移植排斥反应临床表现
超急性排斥反应：由于进行严格的配型，现已无。 急性排斥反应：临床表现包括发热、乏力、嗜睡、食欲不
振、肝区压痛、腹水增加；胆汁引流可见胆汁变稀薄、 色变浅、量减少；血液生化见胆红素升高、转氨酶和碱 性磷酸酶升高，外周血和移植肝嗜酸性细胞及淋巴细胞 增多。血清Neopterin、sIL-2受体、鸟嘌呤脱氢酶、淀 粉样A蛋白和a-微球蛋白增加。以胆红素最为敏感。经 皮肝活检可确诊。组织学特征为汇管区炎细胞浸润、叶 间胆管上皮异常、汇管区和（或）中央静脉内膜炎。尽 管使用免疫抑制剂，仍有约60%的患者至少发生一次急 性排斥反应
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移植排斥反应
受者免疫系统 识别移植物抗 原并产生应答
宿主抗移植 物反应 （HVGR）
超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应
移植物中免疫 细胞识别受者 组织抗原并产 生应答
移植物抗宿 主反应 （GVHR）
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移植排斥反应的类型
超急性排斥反应 时间：移植器官与受者血管接通后数分钟至24h 机制：受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体（多
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肝移植排斥反应临床表现
慢性排斥反应：大约10%的患者可发展为慢性排斥反应，亦 称胆管消失综合征（VBDS）、慢性同种移植肝排斥反应。 其特点是进行性胆汁郁积、胆红素增高、碱性磷酸酶升 高，白蛋白和凝血酶原时间可正常。移植肝常增大变硬， 但罕见门脉高压。肝病理表现为叶间胆管破坏、进行性 纤维增生、汇管区细胞浸润消失、血管内膜纤维化及有 时可见泡沫细胞。VBDS几乎不可逆转。需要重新肝移植。
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免疫抑制治疗四个阶段
第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化 的细胞
第二阶段 主要着重对T细胞的抑制研究:多克隆抗体（抗淋 巴细胞球蛋白）和单克隆抗体
第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素的 问世
第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原 引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆
病理：平滑肌细胞增生，动脉硬化、导致移植物 主干动脉及小动脉管腔狭窄并最终闭塞，血管壁炎性细 胞浸润。
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移植排斥反应的类型
移植物抗宿主反应 （GVHR）
概念：是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织 抗原所致的排斥反应，发生后一般均难以逆转，不仅导 致移植失败，还可能威胁受者生命。
血） 急性肾功能衰竭（发生率达12％左右） 移植肝移植后乙型肝炎复发（发生率为10％左右） 其他并发症 （发生率<1%,下腔静脉狭窄、血栓形、脑出血等）
[1]余忠山．江艺，肝移植后的并发症，中国组织工程研究 第 17卷 18 2013—04—30出版
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国际上报道肝移植后急性排斥反应的发生率约为20％50％，慢性排斥反应发生率为2％-5％[2]。
移植排斥反应的类型
慢性排斥反应 时间：发生于移植后数月、数周、甚至数年。 机制： ①CD4+T细胞通过间接途径识别VEC表面
HLA抗原而被活化，并持续较长时间，其中Th1细胞可介 导慢性迟发型超敏反应性炎症,Th2细胞可辅助B细胞产 生抗体；②急性超敏反应反复发作
强度：对免疫抑制疗法不敏感，从而成为影响移 植物长期存的主要原因