药物生殖和发育毒性作用ppt课件

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二）致畸胎试验
生殖过程第二阶段，确定药物是否具有 胚胎毒性或致畸性。
实验方法： 1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与检查 6、报告 7、判定
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三）围生期毒性试验
生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发 育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。
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2、第二阶段：八个试验
基因突变试验-2个试验 致突变性 染色体畸变试验-2个试验
DNA修复试验-2个试验 动物短期致癌试验
短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验
3、第三阶段：动物长期致癌试验
动物长期致癌试验
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一、遗传改变产生和潜在结果
遗传与变异 突变
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三、致突变试验方法 1、鼠伤寒沙门氏菌营 养缺陷型回复突变试 验
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效应。
6、致畸指数 指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
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二、男性生殖毒性学
男性生殖毒性学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
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一）精子发生易感性 精子的产生过程
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特定靶位—睾丸内环境
与精子快速生成过程有关的细胞分裂和 代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。
第十四章 药物生殖和发育毒性作用
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历史
反应停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 – 61
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生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
交配 受 胚胎形成及
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一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药--白消安。
二）卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉
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三）生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素
（GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素
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四、发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的 整个过程。
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发育的三个过程
早胚期 后胚期 胎儿期
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一）自发流产和胚胎丢失 二）胚胎毒性反应
1、组织形成受阻-沙立度胺
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2、胎儿乙内酰脲综合症-苯妥英等
Ames试验原理 Ames试验方法
1、菌株 2、浓度的确定 3、代谢活化 4、对照 5、方法 6、结果判定
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二）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
试验方法
1、细胞 2、浓度设置 3、代谢活化 4、药物作用时间 5、标本制作时间 6、对照 7、镜检 8、判定
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三）啮齿动物微核试验
试验方法 1、动物 2、给药途径及方法 3、骨髓采样时间 4、剂量与剂量组 5、对照组 6、标本制作 7、镜检 8、判定
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小结
一、遗传改变产生和潜 在结果 遗传与突变
二、遗传功能和遗传变 化评价
2、哺乳动物培养细 胞染色体畸变试验
3、啮齿动物微核试 验
颅面骨异常 发育特征 四肢改变
生长学习改变
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3、与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚
生殖系统癌症
4、其它人类致畸剂
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五、毒性试验
一）一般生殖毒性试验
药物对生殖过程第一阶段的影响，主要 反映妊娠前及妊娠初期的情况。
实验方法： 1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告
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一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
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4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性
实验方法： 1、动物 2、剂量与给药途径 3、给药时间 4、对照组 5、观察与报告
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小结
一、常用术语 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸剂 4、母体毒性 5、至畸指数
二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激 素调节
三、女性生殖毒理学
1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒 性 3、生殖功能激素调节和 相关毒性 四、发育毒理学 1、自发流产和胚胎丢失 2、胚胎毒性反应 五、毒性试验 1、一般生殖毒性试验 2、致畸胎试验 3、围生期毒性试验
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第十五章 药物遗传毒性作用
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遗传毒理学 特殊毒性试验 特殊毒性试验分为三给阶段
1、第一阶段：六个试验
微生物回复突变试验 致突变 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验
啮齿动物微核试验 一般生殖毒性试验
生殖毒性 动物致畸胎试验
围产期毒性试验
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药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。
DNA损害 蛋白质损伤
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二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
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三、女性生殖毒理学
女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
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二、遗传功能和遗传变化评价
染色体畸变 微小损害
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三、致突变试验方法
目前基因突变检测方法已达100余种，按 其遗传终点反应可分为三大类。
基因突变 检测方法 染色体畸变
DNA损伤及修复
我国对致突变试验的要求
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一）鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验
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