达比加群酯用于非瓣膜病房颤的卒中预防

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达比加群酯临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77％。

按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。

随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。

缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。

因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。

抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。

华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。

临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。

2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。

本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。

一、达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。

阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。

达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。

达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。

这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。

另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。

因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。

口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。

临床医疗教学资料之五十五：达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防临床应用建议
内容
达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理
2
中国现况复杂，临床抗凝需关注更多
老年和肾功能
1
不全的患者
2
低体重患者
围手术期、复律和射频消融的患者
3
稳定性CAD和急性冠心病患者
4
3
老年房颤患者需面临高卒中和高出血风险
8
内容
达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理
9
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
VKAs
达比加群
达比加群肠外抗凝
达比加群 VKAs
✓ 停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
✓ CrCl≥50 ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 ✓ 30ml/min≤CrCl＜50 ml/min时，达比加群停药2天前给
泰毕全® 150 mg 适用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110 mg 适用于出血风险高的患者，如75岁以上，肌酐清除率30~50ml/min等
15
预防措施
药物以整杯水服下；与食物同时服用；治疗基础消化道疾病等
临床可对症处理
例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗
14
总结
小结
泰毕全® 150mg是目前唯一较控制良好的华法林进一步显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药
亚洲人群中，泰毕全® 疗效更优，显著降低卒中和全身性栓塞风险55%，且不增加心梗风险；安全性更佳，显著降低颅内出血风险60%和大出血风险43%，且不增加胃肠道出血风险
4
老年和肾功能不全患者的用药建议
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。

达比加群酯临床应用建议

*谷浓度：在临近服用下次药物前测定的浓度
INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
VKAs
达比加群
达比加群肠外抗凝
达比加群停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
VKAs
CrCl≥50 ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/min≤CrCl＜50 ml/min时，达比加群停药2天前给予华法林二者合用时，INR > 2时，停用达比加群转换后的最初一个月，严密监测INR
定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能
达比加群酯概述 RE-LY研究达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理
老年和肾功能不全患者的用药建议
高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。
药物间相互作用少
血浆药物浓度和抗凝效果密切相关
PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉药血栓物栓血塞浆半衰期 12~14小时
达比加群酯概述 RE-LY研究达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理
达比加群酯概述 RE-LY研究达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理小结
肾功能（CrCl，ml/min）
≥80 > 50 ~ < 80 > 30 ~ ≤ 50
择期手术前停用达比加群酯
出血风险高或大手术
一般出血风险
2天前
24小时前
2-3天前
1-2天前
4天前

达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性

达比加群酯在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性陈啸峰(福建医科大学附属第二医院心血管内科ꎬ福建泉州㊀３６２０００)[摘要]㊀目的㊀评价达比加群酯在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中的疗效及安全性ꎮ㊀方法㊀选择２０１９年６~１２月我院心内科收治的非瓣膜性心房颤动患者７１例ꎬ随机分为实验组３６例和对照组３５例ꎮ实验组给予达比加群酯治疗ꎬ对照组给予华法林治疗ꎬ比较两组患者缺血性脑卒中㊁ＴＩＡ㊁体循环栓塞事件及严重出血㊁轻微出血(包括皮肤瘀斑㊁鼻出血㊁牙龈出血㊁眼底出血㊁血尿㊁痰中带血)相关事件发生情况ꎮ㊀结果㊀经治疗３个月后ꎬ两组患者的血栓栓塞事件比较ꎬ差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎻ实验组出血发生率低于对照组ꎬ差异具有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ㊀结论㊀达比加群酯用于非瓣膜性房颤预防动脉栓塞事件的疗效不劣于华法林ꎬ且能降低出血发生率ꎬ具有较高的临床应用价值ꎮ[关键词]㊀非瓣膜性心房颤动ꎻ抗凝治疗ꎻ达比加群ꎻ华法林[中图分类号]㊀Ｒ５４１.７＋５㊀[文献标识码]㊀Ａ㊀[文章编号]㊀１００１－５６３９(２０２０)０３－０３０８－０２ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１－５６３９.２０２０.０３.０１２ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒａｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＣＨＥＮＸｉａｏ￣ｆｅｎｇ㊀(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＱｕａｎｚｈｏｕＣｉｔｙꎬＦｕｊｉａｎＰｒｏｖ￣ｉｎｃｅꎬ３６２０００ꎬＣｈｉｎａ)[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒｏｌｉｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ(ＮＶＡＦ).㊀Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀７１ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＮＶＡＦｆｒｏｍＪｕｎｅ２０１９ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１９ｉｎｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵ￣ｎｉｖｅｒｓｉｔｙｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐ(ｎ＝３６ｃａｓｅｓ)ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(ｎ＝３５ｃａｓｅｓ)ꎬｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＤａｂｉｇａｔｒｏｌꎬｗｈｉｌｅｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｗａｒｆａｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＴＩＡꎬｓｙｓｔｅｍｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｅｍｂｏｌｉｓｍｅｖｅｎｔｓꎬｓｅｖｅｒｅｂｌｅｅｄｉｎｇａｎｄｍｉｌｄｂｌｅｅｄｉｎｇ(ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｓｋｉｎｅｃｃｈｙｍｏｓｉｓꎬｎｏｓｅｂｌｅｅｄꎬｇｉｎｇｉｖａｌｂｌｅｅｄｉｎｇꎬｆｕｎｄｕｓｂｌｅｅｄ￣ｉｎｇꎬｈｅｍａｔｕｒｉａꎬａｎｄｂｌｏｏｄｉｎｓｐｕｔｕｍ)ｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ.㊀Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ａｆｔｅｒ３ｍｏｎｔｈｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｔａ￣ｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｅｖｅｎｔｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ(Ｐ>０.０５)ꎬｂｕｔｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｅｖｅｎｔｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬａｎｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ(Ｐ<０.０５).㊀Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆＤａｂｉｇａｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｒｔｅｒｉａｌｅｍｂｏｌｉｓｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＮＶＡＦｉｓｎｏｔｗｏｒｓｅｔｈａｎｔｈａｔｏｆｗａｒｆａｒｉｎꎬｂｕｔｉｔｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇｄｕｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｓｏｉｔｈａｓａｈｉｇｈｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅ. [Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ＮｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎꎻＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙꎻＤａｂｉｇａｔｒｏｌꎻＷａｒｆａｒｉｎ㊀㊀非瓣膜性心房颤动(ｎｏｎｖａｌｖｕｌａｒａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎꎬＮＶＡＦ)可增加缺血性卒中和体循环动脉栓塞的风险ꎬ其缺血性脑卒中风险是非心房颤动患者的５倍ꎬ导致高致死率㊁致残率和严重的社会负担[１]ꎮ因此ꎬ抗凝治疗预防房颤导致的血栓栓塞事件是房颤治疗策略中的重要环节ꎬ但抗凝治疗往往引起皮肤黏膜等出血风险ꎬ甚至引起脑出血等致死性出血[２]ꎮ华法林是传统的抗凝药物ꎬ需频繁监测国际标准化比值(ｉｎｔｅｒ￣ｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏꎬＩＮＲ)和相对较高的出血风险ꎬ限制了其在临床上的使用ꎮ新型口服抗凝药物达比加群酯不需要频繁监测凝血指标ꎬ且患者依从性高ꎬ但目前在我国用于非瓣膜性房颤的临床研究较少ꎮ本研究旨在探讨达比加群酯用于ＮＶＡＦ患者抗凝治疗效果及安全性ꎬ现报告如下ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀一般资料㊀选择２０１９年６~１２月在我院心内科住院的７１例ＮＶＡＦ患者为研究对象ꎬ均符合纳入和排除标准ꎮ(１)纳入标准:①ＮＶＡＦ患者ꎬ男性ＣＨＡ２ＤＳ２￣ＶＡＳＣ评分ȡ２分ꎬ女性ＣＨＡ２ＤＳ２￣ＶＡＳＣ评分ȡ３分ꎻ②凝血功能正常ꎬ在６个月内无出血性疾病ꎮ(２)排除标准:①瓣膜性房颤(ＶＡＦ):包括风湿性二尖瓣狭窄㊁机械瓣或生物瓣膜置换术后㊁或二尖瓣修复合并房颤ꎻ②已知对华法林或达比加群酯过敏者ꎻ③肾功能不全ꎬ肌酐清除率<３０ｍｌ/ｍｉｎꎻ④具有抗凝药物使用禁忌证或ＨＡＳ￣ＢＬＥＤ出血评分>５分ꎮ本研究经我院医学伦理委员会批准ꎬ且患者知情并签署同意书ꎮ将７１例患者按随机表法分为实验组３６例ꎬ对照组３５例ꎮ实验组男２０例ꎬ女１６例ꎻ年龄平均(６３.２１ʃ１０.５４)岁ꎻ体重指数(２４.５５ʃ２.３６)ｋｇ/ｍ２ꎮ对照组男１９例ꎬ女１７例ꎻ年龄平均(６４.４３ʃ１０.８５)岁ꎻ体重指数(２４.３４ʃ２.４５)ｋｇ/ｍ２ꎮ两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ１.２㊀方法㊀实验组给予口服达比加群酯(上海勃林格殷格翰公司生产ꎬ国药准字Ｊ２０１７１０３５ꎬ产品批号:９０１４１１ꎬ规格１１０ｍｇ/片)治疗ꎬ每次给药１１０ｍｇꎬ每日２次ꎮ对照组给予口服华法林(齐鲁制药有限公司生产ꎬ国药准字Ｈ３７０２１３１４ꎬ产品批号:ＯＢ０３５１ＤＣ８ꎬ规格２.５ｍｇ/片)治疗ꎬ初始给药剂量每日２.５ｍｇꎬ开始治疗时每周监测ＩＮＲ１~２次ꎬ并根据ＩＮＲ调整剂量ꎬ尽快使ＩＮＲ稳定在２.０~３.０为目标ꎬ稳定后每月至少监测１次ＩＮＲꎬ如有异常及时处理ꎮ两组患者均治疗３８０３个月后观察疗效ꎮ１.３㊀观察指标与评判标准㊀观察比较两组患者治疗３个月的血栓栓塞事件㊁出血相关事件发生情况ꎮ血栓栓塞事件包括ＭＲＩ或ＣＴ证实的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(ＴＩＡ)㊁体循环栓塞ꎬ栓塞率为发生血栓栓塞事件的病例数除以总病例数ꎮ出血相关事件包括轻微出血(如牙龈出血㊁血尿㊁皮下瘀点瘀斑㊁鼻出血)和严重出血(包括胃溃疡出血㊁颅内出血或其他血红蛋白明显下降的出血)ꎬ出血发生率为出血相关事件的病例数除以总病例数[３]ꎮ１.４㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２０.０统计学软件进行统计分析ꎬ计量资料以ｘʃｓ表示ꎬ组间比较采用ｔ检验ꎬ样本率比较采用χ２检验ꎬ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀两组患者血栓栓塞事件发生情况比较㊀两组患者的血栓栓塞事件发生率比较ꎬ差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎮ见表１ꎮ２.２㊀两组患者出血发生情况比较㊀实验组患者的出血发生率为５.５６％明显低于对照组的２５.７１％ꎬ两组比较差异有显著统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ见表２ꎮ表１㊀两组患者血栓栓塞事件发生情况比较(ｎꎬ％)组别例数缺血性脑卒中ＴＩＡ体循环栓塞栓塞率(％)实验组３６１２１１１.１１对照组３５１３０１１.４２χ２０.００２Ｐ０.９９６表２㊀两组患者出血情况比较(ｎꎬ％)组别例数严重出血轻微出血皮肤瘀斑鼻出血牙龈出血眼底出血血尿痰中带血㊀总发生率(％)实验组３６０１㊀㊀０㊀㊀１㊀㊀０㊀㊀０㊀㊀０５.５６对照组３５１２㊀㊀１㊀㊀４㊀㊀０㊀㊀１㊀㊀０２５.７１χ２５.５０８Ｐ０.０１９３㊀讨论㊀㊀在血栓栓塞风险中ꎬ高危的房颤患者抗凝治疗是房颤治疗策略的中心环节ꎮ华法林能抑制维生素Ｋ依赖的凝血因子合成ꎬ是一种传统的抗凝药物ꎬ可使房颤患者发生卒中的风险及全因死亡率降低[４]ꎬ抗凝效果确切ꎮ但华法林的治疗窗较窄ꎬ受食物和药物影响大ꎬ且使用期间需频繁监测凝血功能和ＩＮＲ[５]ꎮ由于华法林的局限性及其基因多态性[６]ꎬ在国内患者中使用华法林时ＩＮＲ在治疗目标内的时间百分比(ＴｉｍｅｗｉｔｈｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒａｎｇｅꎬＴＴＲ)往往较低ꎬ一定程度上影响华法林的疗效ꎮ在亚洲患者中使用华法林具有较高的出血率ꎬ且常发生于ＩＮＲ目标范围内ꎬ因此迫切需要其他抗凝药物替代华法林ꎮ新型的口服抗凝药达比加群酯能直接抑制凝血酶ꎬ阻滞纤维蛋白原转为纤维蛋白ꎬ可预防血栓形成ꎬ目前批准使用的有低剂量(１１０ｍｇ)和高剂量(１５０ｍｇ)两种规格ꎮ在ＲＥ￣ＬＹ大规模研究中ꎬ低剂量的达比加群预防血栓的有效性与华法林类似ꎬ但可降低出血特别是致命性出血的发生率[７]ꎮ但因亚洲患者的特殊性ꎬ达比加群需要更多的临床证据来评价疗效及安全性ꎮ国内学者张朝放[８]研究发现ꎬ达比加群酯治疗不仅能有效预防脑卒中和全身性栓塞发生ꎬ且大出血发生率亦明显减少ꎮ本研究结果显示ꎬ采用低剂量的达比加群与华法林比较ꎬ其效果不劣于华法林ꎬ且出血风险明显降低ꎬ这与既往研究结论基本一致[９－１１]ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ在临床治疗中ꎬ达比加群酯无需监测ＩＮＲꎬ患者依从性明显优于华法林ꎬ疗效肯定ꎬ出血发生率低ꎬ对无明显禁忌证的ＮＶＡＦ患者可首选达比加群抗凝治疗ꎮ由于本研究入选患者例数偏少ꎬ随访时间短ꎬ需今后增加样本量及延长随访时间进一步评估达比加群酯的远期疗效和安全性ꎮ[参考文献][１]㊀ＤｍＬꎬＴｊＷꎬＥｐＬꎬｅｔａｌ.ＬｉｆｅｔｉｍｅＲｉｓｋｆｏｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡｔｒｉａｌＦｉ￣ｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ:ｔｈｅＦｒａｍｉｎｇｈａｍＨｅａｒｔＳｔｕｄｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２００４ꎬ１１０(９):１０４２￣１０４６.[２]㊀黄从新ꎬ张澍ꎬ黄德嘉ꎬ等.心房颤动:目前的认识和治疗的建议￣２０１８[Ｊ].中国心脏起搏与心电生理杂志ꎬ２０１８ꎬ３２(４):３１５￣３７８.[３]㊀刘一炫ꎬ赵雅红ꎬ谢富兰ꎬ等.达比加群酯和华法林在非瓣膜性房颤抗凝治疗中的效果及安全性对比[Ｊ].现代诊断与治疗ꎬ２０１９ꎬ３０(２):２３６￣２３８.[４]㊀ＨａｒｔＲＧꎬＰｅａｒｃｅＬＡꎬＡｇｕｉｌａｒＭＩꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ:Ａｎｔｉｔｈｒｏｍ￣ｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙｔｏＰｒｅｖｅｎｔＳｔｒｏｋｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｈｏＨａｖｅＮｏｎｖａｌｖｕｌａｒＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００７ꎬ１４６(１２):８５７￣８６７.[５]㊀ＬｅｏｎＰꎬＪｏｅｒｇｅｎＪꎬＳａｉｅｄＩ.ＤａｂｉｇａｔｒａｎＶｅｒｓｕｓＷａｒｆａｒｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２００９ꎬ３６１(２７):２６７３￣２６７４.[６]㊀任怡荣ꎬ刘岳ꎬ杨晨光ꎬ等.药物基因组学引导下华法林应用研究进展[Ｊ].中国临床医生杂志ꎬ２０２０ꎬ４８(５):５２８￣５３１. [７]㊀ＥｚｅｋｏｗｉｔｚＭＤꎬＮａｇａｒａｋａｎｔｉＲꎬＮｏａｃｋＨꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＤａｂｉｇａｔｒａｎａｎｄＷａｒｆａｒｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎａｎｄＶａｌｖｕｌａｒＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ:ｔｈｅＲｅ￣ｌｙＴｒｉａｌ(ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＬｏｎｇ￣ｔｅｒｍＡｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔＴｈｅｒａｐｙ)[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１６ꎬ１３４(８):５８９￣５９８.[８]㊀张朝放.达比加群酯预防心房颤动患者发生脑梗死的临床效果及安全性[Ｊ].吉林医学ꎬ２０２０ꎬ４１(４):８５５￣８５６. [９]㊀肖帆ꎬ刘远声.评价达比加群酯和华法林用于持续心房纤颤患者的抗凝治疗的疗效及安全性差异[Ｊ].海峡药学ꎬ２０１９ꎬ３１(５):１４３￣１４５.[１０]㊀王微ꎬ杨帆ꎬ田志鹏ꎬ等.达比加群酯和华法林用于持续房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性差异[Ｊ].中国循证心血管医学杂志ꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３８５￣１３８８ꎬ１３９２.[１１]㊀李霞.达比加群酯用于非瓣膜性房颤抗凝治疗的疗效及安全性观察[Ｊ].临床医药文献电子杂志ꎬ２０１９ꎬ６(５５):１６０.９０３。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯之间的区别及用药交代（超全总结）

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯之间的区别及用药交代（超全总结）作者：师春焕，抗凝专业临床药师单位：山东省东营市人民医院来源：药评中心半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。

称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。

到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。

现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。

1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。

新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。

利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。

达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。

2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。

2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。

3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。

3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。

瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。

——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。

非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。

——NOACs的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。

2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。

利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

达比加群酯联合双联抗血小板药物对非瓣膜性房颤患者PCI术后凝血功能及终点事件发生率的影响

·175·药品评价 Drug Evaluation 2021,18（03）非瓣膜性房颤是临床常见心律失常类型，且发病率随年龄增长逐渐增加，会严重影响心脏功能，甚至诱发心脑血管时间发生或死亡，病死率较高［1］。

临床常采用抗凝治疗减少卒中等发生率，阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板是目前最常用抗凝手段。

在此基础上，华法林是抗凝治疗的代表药物，但治疗窗口较为局限，起效、失效时间均较长，易诱发不良事件发生［2］。

达比加群酯属于新型口服抗凝药物，能直接抑制特异性阻滞凝血酶，发挥稳定抗凝作用［3-4］。

本研究选取非瓣膜性房颤患者86例，旨在探讨达比加群酯联合双联抗血小板药物的应用效达比加群酯联合双联抗血小板药物对非瓣膜性房颤患者PCI术后凝血功能及终点事件发生率的影响张庆，张华杰，杨杰漯河市第六人民医院，河南漯河 462000［摘要］目的：研究达比加群酯联合双联抗血小板药物应用于非瓣膜性房颤患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的效果。

方法：选取2018年10月至2019年10月期间漯河市第六人民医院收治的非瓣膜性房颤患者86例，按照随机数字表法分为对照组、观察组，各43例。

两组均行PCI术，并给予阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗，对照组采用华法林治疗，观察组采用达比加群酯治疗。

比较两组治疗前、治疗6个月后凝血功能［凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）］、血栓弹力图指标［凝血因子反应时间（R值）、Angle角、MA值］及终点事件发生率。

结果：治疗6个月后观察组TT、APTT、PT长于对照组（P<0.05）；治疗6个月后两组Angle角、MA 值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后观察组R值大于对照组（P<0.05）；观察组终点事件发生率4.65%低于对照组20.93%（P<0.05）。

结论：达比加群酯联合双联抗血小板药物应用于非瓣膜性房颤患者PCI术后能改善凝血功能，提高R值，降低终点事件发生率。

泰毕全

泰毕全(Pradaxa) ®泰毕全(Pradaxa)®，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。

泰毕全(Pradaxa)®可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。

1药品信息基本信息【中文商品名】泰毕全®【英文商品名称】Pradaxa®【通用名】达比加群酯胶囊【汉语拼音】Dabijiaqunzhi Jiaonang【英文通用名称】Dabigatran Etexilate Capsules【主要成分】达比加群酯【规格】（1）110 mg （以达比加群酯计）和（2）150 mg（以达比加群酯计）【剂型】胶囊剂【单位】盒【包装】双铝泡罩包装：每盒10粒（1×10粒/板），每盒30粒（3×10粒/板）或每盒60粒（6×10粒/板）胶囊【贮藏】密封，在25ºC以下干燥保存。

【有效期】36 个月【生产企业】Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG【主要成分】达比加群酯化学名称：β-丙氨酸, N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐化学分子式：C34H41N7O5·CH4O3S化学结构式：1nn/products/prescription_medicines/fczz.html【分子量】723.86 （甲磺酸盐）627.75 （游离物）【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。

药品包装外观图适应症预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：∙先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞∙左心室射血分数<40 %∙伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ 2级∙年龄≥ 75岁∙年龄≥ 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压用法用量用水送服，餐时或餐后服用均可。

达比加群酯房颤卒中的预防新药

达比加群酯房颤卒中的预防新药卒中是房颤最为严重的并发症，对于房颤患者的卒中预防性治疗一直以来都困扰着临床医生。

尽管谁都清楚抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石，但在我国房颤治疗的真实世界中其效果却大打折扣。

而随着新型口服抗凝药带给我们越来越多的惊喜和证据，我国房颤卒中的预防性治疗新篇章已经拉开。

华法林使用率全球最低房颤抗凝现实很骨感国人的房颤卒中预防差距究竟有多大？在2014年世界心脏病学大会学术年会上公布的GLORIA-AF登记研究的首批数据中可见一斑。

此项全球性研究预计将在大约50个国家和地区的2200个研究中心纳入多达56,000名新诊断的伴有卒中风险的非瓣膜性房颤患者，本次公布的数据源于德国、西班牙、荷兰、克罗地亚、黎巴嫩、土耳其、阿联酋、中国和埃及9个国家的共1,063名伴有中度至高度卒中风险、新诊断为房颤的患者。

结果相当不乐观1：中国患者的华法林使用率最低，仅为20.3%，欧洲则最高，使用率达63.9%。

此外，大多数中国患者（53.7%）接受了抗血小板治疗，这一数字在欧洲则为27.1%。

而最新的治疗指南已明确推荐：卒中中高危的房颤患者应该接受华法林或无需频繁进行凝血监测的达比加群酯等新型口服抗凝药物治疗，而不是效果逊于上述药物的抗血小板药物治疗，如阿司匹林。

与欧美国家相比，在中国有更多房颤患者伴有潜在增高的卒中风险，原因就在于大量患者未接受治疗，或是较少使用有效的抗凝治疗药物。

尽管华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生和患者对华法林所致出血的过度担心，影响了其在国内临床的广泛应用，这就是为什么在上述研究中仅1/5的中国患者会用华法林，而这20.3%的华法林使用率也主要是来自国内的大型医院。

房颤患者的卒中发生率比无房颤者增加近5倍2，房颤相关缺血性卒中的致死率几乎是无房颤卒中的2倍3。

但同时，房颤相关性卒中也是可以被预防的，服用抗凝药物能有效降低房颤患者死亡率。

非瓣膜性房颤患者的规范化抗凝治疗与卒中预防(全文)

非瓣膜性房颤患者的规范化抗凝治疗与卒中预防（全文）血栓栓塞性并发症（特别是缺血性卒中）是房颤致死致残的主要原因。

对于发生卒中风险增高的患者，合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率。

1 房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层与抗凝治疗原则目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具（表1）。

若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。

若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用华法林或阿司匹林（75mg —100mg，qd）治疗。

CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。

2 华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。

现有研究显示，在密切监测INR的情况下，为中高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险。

应用华法林治疗时应从较低剂量（如2.5mg/d或3.0mg/d）开始。

初始剂量治疗INR不达标时，可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续(每3-5天)检测INR，直至其达到目标值（2.0-3.0）。

当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次凝血功能即可。

老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值。

如在华法林治疗过程中患者应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。

在华法林治疗过程中，若患者INR高于目标值或出现出血性并发症，需要根据患者具体情况，采取减小华法林剂量、暂时停药、肌注维生素K1、甚至输注凝血因子等措施。

下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压≥160/100 mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）妊娠；7）其他出血性疾病。

3 应用口服抗凝药物时出血风险的评估抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估。

达比加群酯临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房哆嗦患者卒中防止的临床应用修议之阳早格格创做2004年的流通病教考察隐现，尔国心房哆嗦（房颤）7％.按人心推算，尔国30岁以上房颤患者数为420万.随着人心的老龄化，房颤的抱病率将持绝删少.缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为宽沉的并收症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中危害降下约5倍，且房颤相闭卒中致残战致死率更下.果此，防止卒中是房颤概括管造的要害战术.抗凝治疗是房颤患者卒中防止的基石.华法林是循证凭证最充分、使用最普遍的心服抗凝药物，但是由于剂量个体好别大、药物-药物/食物相互效率罕睹，需一再监测，加上医死对付华法林所致出血的过分担心，效率了其正在临床考查中的广大应用.临床上亟需疗效稳当、仄安性更劣的新式心服抗凝药物.2010-2011年直交凝血酶压造剂达比加群正在欧好、2013年正在尔国赢得担当用于防止非瓣膜性房颤患者卒中.本修议针对付达比加群酯临床应用中的罕睹问题，将姑且的海内中临床应用体味举止归纳，澄浑一些临床使用误区，为临床医死提供详真、准确、真用的达比加群酯临床指挥规划.一、达比加群酯的效率体造战药代能源教达比加群酯为前体药物，心服后经肝净被酯酶转移为活性代开产品，达比加群为直交凝血酶压造剂，以浓度依好办法特同性阻断凝血酶（IIa果子）活性，其没有但是可与游离型IIa 果子分离，还可与血栓分离型IIa果子分离.阻断IIa果子阻断了凝血瀑布搜集的终尾步调.达比加群的亲火性极性分子结构使其易以通过肠讲被吸支，正在其分子结构上增加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠讲吸支率降下1倍.达比加群酯心服后，赶快正在胃战小肠吸支，并通过酯酶催化火解效率形成活性产品——达比加群.那种蛋黑火解历程没有受细胞色素P450共功酶或者其余氧化还本酶效率.其余，体中钻研创造，达比加群也没有压造细胞色素P450共功酶活性.果此，达比加群酯与其余药物很少出现相互效率.心服给药后，达比加群的千万于死物利用度为6％～7％.吸支赶快，2小时内达最大血药浓度（C max），与食物共时服用可使C max延后2小时.达比加群的仄衡终终半衰期正在健壮老年人中约11小时.多次给药后终终半衰期约12～14小时，2～3天后达稳态.肾功能没有齐时半衰期延少.达比加群具备中度的构造分散，分散容积60～70L.静脉给药后，主要以本形经尿液排鼓（85％），扫除率与肾小球滤过率相映，约100ml/min，粪便排鼓占给药剂量的6％. 达比加群正在患者体内赶快起效，起效时间为0.5～2小时；随着达比加群的药物浓度减少，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延少.二、达比加群酯的临床钻研达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效战仄安性正在少久抗凝治疗随机评估钻研（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到考证[9-11].RE-LY考查是一项随机临床非劣效性钻研，正在寰球44个国家的951个核心进选陪随起码一项卒中危害的房颤患者18113例，随机分三组，二组患者以盲法交受牢固剂量达比加群酯（110 mg或者150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法交受安排剂量的华法林治疗，主要评介三组患者的卒中或者齐身性栓塞以及大出血的爆收率.通过中位数2.0年的随访，截止创造，达比加群酯150mg组卒中/齐身性栓塞的年化爆收率较华法林组隐著落矮35％（1.11％对付 1.71％，劣效考验P＜0.001），大出血危害相称（3.32％对付 3.57％，P＝0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/齐身性栓塞的年化爆收率与华法林相称（1.54％对付 1.71％，P＝0.30），大出血危害隐著矮于华法林（2.87％对付 3.57％，P＝0.003）.且与华法林比较，达比加群酯二个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁死命的出血战总体出血的爆收率均隐著落矮，达比加群酯150mg还隐著落矮缺血性卒中战血管性牺牲危害.该截止提示正在分歧的患者人群中，可依据卒中战出血危害分层，采用分歧剂量的达比加群酯.RE-LY钻研中，约15％的患者去自亚洲（n＝2,782），其中541例患者去自华夏.亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对付卒中/齐身性栓塞的危害落矮与总体人群普遍，150mg 组、110mg组战华法林组的卒中/齐身性栓塞年爆收率分别为1.39％、2.50％战3.06％.亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血爆收率落矮更隐著， 150 mg战110mg剂量组均比华法林组隐著落矮大出血的危害43％（2.17％、2.22％对付3.82％）.鉴于RE-LY钻研人群启展了的延展钻研RELY-ABLE，纳进了正在RE-LY钻研中断后存活且仍旧交受达比加群酯单盲治疗并能继承交受随访的患者5851例.通过特殊2.3年随访创造（仄衡总随访时间为4.3年），卒中与大出血爆收率均保护正在矮火仄，与RE-LY 钻研功夫的截止普遍；达比加群酯150mg的卒中/齐身性栓塞爆收率较矮，而110mg的大出血爆收率更矮，那进一步加强了达比加群酯分歧剂量战术少久用于房颤卒中防止的支援凭证.RELY-ABLE 是停止姑且随访时间最少的新式心服抗凝治疗的钻研.三、达比加群酯的临床应用要领（一）符合证防止存留以下一个或者多个伤害果素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中战齐身性栓塞：•先前曾有卒中、短促性脑缺血收火或者齐身性栓塞•左心室射血分数＜40 %•陪随症状的心力衰竭，纽约心净病协会（NYHA）心功能分级≥2级•年龄≥75岁•年龄≥65岁，且陪随以下任一徐病：糖尿病、冠心病或者下血压（二）禁忌症•已知对付活性身分或者任一辅料过敏者•沉度肾功能没有齐（CrCl＜30ml/min）患者•临床上隐著的活动性出血•有大出血下危害的徐病•共同应用所有其余抗凝药物，除非正在相互变换历程中，或者一般肝素用于保护核心静脉或者动脉置管通畅的需要剂量下•有预期会效率存活时间的肝功能没有齐或者肝病•共同使用齐身性酮康唑、环孢菌素、伊直康唑、他克莫司战决奈达隆（三）剂量的采用鉴于RE-LY钻研截止，达比加群酯150mg战110mg二个剂量皆兼具疗效战仄安性的凭证.150mg每日2次较华法林更隐著天缩小卒中战血管性牺牲，共时颅内出血、总体出血战威胁死命的出血危害隐著更矮，临床洁获益隐著劣于华法林，适用于大部分房颤患者.110mg每日2次疗效没有劣于华法林，而且大出血战致命性出血的爆收率更矮，更适用于出血危害较下的患者，如：•年龄≥75岁的老年患者•中度肾功能没有齐（CrCl 30–50 mL/min）•合并使东西备相互效率的药物[包罗强效P-糖蛋黑压造剂，如胺碘酮、维推帕米、奎僧丁、克推霉素等；其余大概减少出血危害的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、采用性5-羟色胺再摄与压造剂（SSRIs）或者采用性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄与压造剂（SNRIs）等修议采与HAS-BLED评分去估计战评估出血危害，评分≥3分提示超过血危害，推荐使用达比加群酯110mg每日2次.（四）抗凝活性监测单剂心服后，达比加群的C max战药-时直线底下积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比率，具备线性药代能源教特性及较强的可沉复性，没有需惯例监测抗凝活性.正在某些情况下，如要害器官的宽沉出血、猜疑服药过量、需慢诊脚术或者支配等特殊情况下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮闲拟定进一步治疗战术.检测达比加群酯活性较稳当的指标是校准稀释TT （dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），慢迫情况下或者无法检测上述二项指标时，aPTT检测对付推断抗凝过分也有帮闲.谷值时（正在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测＞200，或者ECT检测大于仄常上限3倍，或者aPTT检测大于仄常上限2倍时，提示出血危害删下.INR没有符合用于检测达比加群酯抗凝活性.（五）达比加群酯与其余抗凝药物之间的替换从华法林变换为达比加群酯治疗时，最先应停用华法林，待INR＜2.0时，可坐时赋予达比加群酯. 从达比加群酯变换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐扫除率决断何时启初华法林治疗：CrCL≥50 ml/min时，达比加群酯停药前3天启初赋予华法林；30ml/min≤CrCL＜50 ml/min时，达比加群酯停药2天前赋予华法林.从达比加群酯变换为肠讲中抗凝治疗（如肝素战矮分子肝素），应正在达比加群酯终次给药12小时后. 从肠讲中抗凝治疗变换为达比加群治疗，应正在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正正在交受保护治疗（如静脉赋予肝素），应正在停药时服用达比加群酯.（六）患者的随访博业医护人员应定期对付服用达比加群酯的患者举止随访，包罗：•用药顺从性：如有大概，查看药物包拆确认是可服药并小心询问服药情况；•稀切瞅察战注意提示齐身性、脑部或者肺部栓塞的所有征象；•所有没有良事变更加是出血事变：血黑蛋黑火仄落矮常常提示存留隐性出血；•合并用药情况，包罗处圆药战非处圆药；•抽与血样检测血黑蛋黑、肝功能战肾功能.修议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或者每六个月一次.四、特殊人群的临床应用（一）老年与肾功能没有齐患者老年是房颤患者出血的下危果素；肾功能没有齐引导药物扫除率缓缓，激励出血危害.果此老年与肾功能没有齐的患者使用达比加群酯应审慎（参表1）.表1 分歧特性患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量* 对付于中度肾功能没有齐患者（肌酐扫除率为30～50ml/min），应当每年起码举止一次肾功能评估.RE-LY钻研的亚组分解证据了达比加群酯正在老年患者中的仄安性.≥75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血爆收率与华法林相似（4.43％对付 4.37％；P＝0.89），达比加群酯150mg组有下于华法林的趋势（5.10％对付 4.37％；P＝0.07）.没有管年龄怎么样，二个剂量组的达比加群酯颅内出血的爆收率均隐著矮于华法林组.正在分歧肌酐扫除率的患者中，与华法林相比，二个剂量组的达比加群酯正在卒中/齐身性栓塞战大出血圆里的劣效性或者等效性与RE-LY钻研的总体人群相普遍.RE-LY钻研中已纳进沉度肾功能没有齐（CrCL＜30ml/min）患者.正在启初达比加群酯治疗前应通过估计肌酐扫除率对付肾功能举止评估，并以此排除沉度肾功能没有齐的患者.（二）中科围脚术期的使用所有抗凝治疗均会减少出血危害，临床医死对付围脚术或者支配期的出血危害存留一定瞅虑.与华法林比较，达比加群酯没有减少房颤患者围脚术或者支配期的大出血爆收率.应根据患者的肾功能情况、脚术大小及出血危害姑且停用达比加群酯（参表1）.表1 有创或者脚术支配前停药时间* 如需慢迫支配，应久停达比加群酯.正在大概的情况下延缓脚术或者支配至终次给药后起码12小时.如果没有克没有及推早脚术，大概减少出血危害，应权衡出血危害与支配的紧张性.（三）房颤复律治疗中的使用心净复律大概减少房颤患者的血栓产死事变危害，抗凝治疗可隐著落矮该危害.达比加群酯可动做华法林的代替药物正在复律之前起码3 周战之后4周使用.可鉴于患者的获益/出血危害，采用达比加群酯150mg或者110mg.RE-LY钻研1270例患者中共举止1983次心净复律.截止隐现，达比加群酯150mg、110mg战华法林三组复律后30天的卒中/齐身性栓塞爆收率均较矮，分别为0.3％、0.8％战0.6％，二种剂量的达比加群酯与华法林相比均无隐著好别；三组的大出血爆收率也相称.（四）射频消融围脚术期的使用有多项小规模钻研评介了达比加群酯正在导管射频消融围脚术期的应用（参表3），达比加群酯用于消融后的栓塞战出血危害与华法林相称，达比加群酯可动做导管消融围脚术期的备选抗凝规划.对付于需要举止射频消融脚术的，达比加群酯的停药战回复应依照有创支配举止处理.可于术前12～24小时停用达比加群酯，术中根据ACT值予肝素化，革除鞘管1～3小时后回复达比加群酯，脚术完毕后当早或者次日早朝回复使用.表3 达比加群正在房颤患者围脚术期的钻研钻研达比加群华法林血栓栓塞事变出血事变2012 Kaseno K[24]110例（110mg）101例牺牲或者血栓栓塞0 对付 04.5％对付 12.9％（P＜0.05）2013Kim JS[26]191例（150mg）572例 1.0％ vs. 1.2％（P＝）2.1％ vs. 2.1％（P＝1.0）2013 Bassiouny M[28]344例（150mg）344例 3.2％对付4.1％（P＝）1.2％ vs. 1.5％（P＝）五、临床罕睹问题的处理（一）遗漏服药的处理若患者得慎遗漏服药，依照如下准则处理：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用达比加群酯漏服的剂量.如果距下次用药缺累6小时，直交服用下一次剂量.没有必补充漏服剂量而使用单倍剂量药物.（二）过量及出血的处理如爆收服用达比加群酯过量或者出血并收症，该当根据简直情况，赋予处理，需要时须终止治疗，并查找出血本果，根据患者简直情况采与以下针对付性步伐（参表4）：1. 久停或者延后赋予达比加群酯，由于半衰期短，停药后很快抗凝血效率消得；2. 由于达比加群主要通过肾净道路排出，必须保护适度利尿；3. 对付症治疗，如局部压迫、补充体液（包罗血液战新陈冰冻血浆）战血管活性药物、脚术止血；4. 正在服用药物后2小时内，可思量心服活性冰；5. 如爆收威胁死命的出血，可思量使用活化的凝血酶本复合浓缩物（PCC）或者沉组活化VIIa果子（rFVIIa）；6. 达比加群的蛋黑分离率较矮，对付于肾功能没有齐患者或者需更慢迫治疗时，透析可动做治疗采用之一.表4出血的应付于步伐（三）慢性冠脉概括征的处理当房颤患者爆收慢性冠脉概括征时或者交受PCI术后，常需要三联抗栓治疗即正在单联抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）的前提上加用一种抗凝药物（华法林或者一种新式心服抗凝药物）.此时，需要概括评估患者卒中（CHA2DS2-VASc评分）、出血（HAS-BLED评分）、冠脉/支架血栓的危害，鉴于以下准则：1. 房颤患者需举止PCI时，应尽大概采用金属裸支架，以缩小对付三联抗血栓治疗的需要.药物洗脱支架仅正在某些特定的临床战或者解剖情况下、预期比金属裸支架具备隐著劣势时采用（如少病变、小血管、糖尿病等）.2. 房颤合并ACS或者择期PCI术后应举止一定时间的三联抗栓治疗.置进金属裸支架4周或者置进药物洗脱支架后3或者6个月内（莫司类支架三联用药3个月，紫杉醇类支架三联用药6个月），可使用单联抗血小板治疗加用达比加群酯；今后可停用一种抗血小板药物治疗直至谦1年；1年后可停用抗血小板药物单用达比加群酯治疗，下危的血栓栓塞者也可合用一种抗血小板药（参表5）.3. 三联抗栓治疗时，应使用达比加群酯110mg.4. 三联抗栓治疗时，可共同使用量子泵压造剂或者H2受体拮抗剂以缩小消化讲没有适或者出血.表5房颤合并冠脉支架置进患者的抗栓战术RE-LY钻研中合并使用抗血小板药物的亚组分解，证据了达比加群酯正在与那类药物共同使用的仄安性.无论患者使用达比加群酯或者华法林，共同抗血小板药物治疗均隐著删下大出血爆收率，合用单联抗血小板药物时更明隐.无论是可共同使用抗血小板药物，达比加群酯110mg组的大出血危害均矮于华法林组，防止卒中/齐身性栓塞的疗效没有劣于华法林；而达比加群酯150mg组的大出血爆收率均与华法林组相似.总之，二种剂量达比加群酯的临床获益没有受合并抗血小板药物的效率.（四）慢性缺血性卒中的处理心服抗凝药物与溶栓药物共同使用大概减少出血危害，常常没有推荐对付那些患者使用溶栓治疗；若应用，应正在获益/危害比概括评估后，正在周到监测下审慎使用.若患者使用达比加群酯没有超出2天，dTT、ECT或者aPTT已超出当天参照值的仄常上限，或者可思量.姑且尚缺累凝血酶压造剂治疗慢性缺血性卒中的灵验性凭证，且慢迫抗凝对付于慢性缺血性卒中的早期复收或者革新预后的凭证也没有精确，所以卒中慢性期本去没有主弛使用抗凝药.慢性期后何时回复达比加群酯与决于梗塞里积以及产死新栓塞的危害，应根据患者的简直情况赋予个体化治疗.RE-LY钻研中，已进选慢性卒中14天内或者宽沉致残性卒中6个月内的患者，果此，没有推荐达比加群酯用于此类患者.达比加群酯150mg每日2次是唯一正在临床钻研中证据可隐著落矮缺血性卒中爆收率的新式心服抗凝药物，果此正在服用其余抗凝药功夫爆收慢性缺血性卒中的患者，不妨思量换用达比加群酯150 mg 每日2次治疗.（五）消化讲没有良反应的处理RE-LY钻研创造达比加群酯治疗组消化没有良下于华法林组（消化没有良定义包罗上背部痛痛、背部痛痛、背部没有适战消化没有良）.所报导的消化没有良症状常为姑且性，且程度沉微.服用达比加群酯时可采与下列要领以缩小消化讲症状的爆收，如以整杯火服下、与食物共时服用（可延缓血药浓度降下）等.一朝爆收消化讲症状，可依据临床惯例对付症处理，比圆用量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂治疗.达比加群酯的吸支战代开虽然呈酸依好性[6]，但是并已瞅察到量子泵压造剂（PPI）或者H2受体拮抗剂（如泮托推唑战雷僧替丁）对付达比加群酯疗效的效率.（六）药物相互效率达比加群酯战达比加群短亨过细胞色素P450代开，而且对付人细胞色素P450酶无体中效率.达比加群酯是中流转运体P-gp的底物，联用P-gp压造剂、诱导剂或者其余效率P-gp的药物时会出现药代能源教相互效率：1. 强效P-gp压造剂齐身性酮康唑战决奈达隆隐著减少达比加群的血药峰浓度（C max）战药时直线底下积（AUC0-∞），禁忌与达比加群酯共同应用；2. P-gp压造剂胺碘酮、奎僧丁、维推帕米战克推霉素也可减少达比加群的C max战AUC0-∞，修议举止稀切的临床瞅察，更加是沉度至中度肾功能没有齐患者；3. P-gp诱导物（如利祸仄、卡马西仄或者苯妥英等）会落矮达比加群血药浓度，果此应防止共同使用；4. 天下辛是P-gp底物，但是达比加群酯与天下辛共同使用时，已瞅察到对付天下辛爆收效率，也已瞅察到达比加群表露量爆收具备临床相闭性的改变.非甾体消炎药（NSAIDs）：少久使用NSAIDs会使达比加群酯战华法林的出血危害减少约50%，应审慎使用.量子泵压造剂：临床钻研并已瞅察到泮托推唑战其余量子泵压造剂（PPI）与达比加群酯共同使用，对付达比加群酯疗效圆里的效率.H2受体压造剂：雷僧替丁与达比加群酯共同使用已对付达比加群吸支程度爆收临床上相闭性效率.六、结语尔国存留房颤患者多、抗凝治疗率矮及抗凝强度缺累等情况，房颤患者的卒中防止还任沉讲近.达比加群酯动做尾个被担当上市用于房颤卒中防止的新式心服抗凝药，疗效或者仄安性劣于或者没有劣于华法林，无需监测，剂量可采用，药物相互效率较少.为遍及战典型达比加群酯的临床应用，特造定本修议.期视能有帮于临床医死即时、精确、典型使用达比加群酯，落矮致残战致死率，革新房颤患者的近期预后.参考文献[1]周自强, 胡大一, 陈捷等.华夏心房哆嗦现状的流通病教钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 491-494.[2]中华医教会心血管病分会. 华夏部分天区心房哆嗦住院病例回瞅性考察. 中华心血管病纯志, 2003;31: 913-916. [3]胡大一,孙艺黑, 周自强等. 华夏人非瓣膜性心房哆嗦脑卒中伤害果素的病例-对付照钻研. 中华内科纯志, 2003; 42: 157-161.[4]孙艺黑, 胡大一. 华法林对付华夏人心房哆嗦患者抗栓的仄安性战灵验性钻研. 中华内科纯志, 2004; 43: 258-260. [5]Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 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达比加群对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性观察

达比加群对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性观察郑杨琴;殷为勇;周成业【摘要】目的：比较达比加群和华法林对非瓣膜性房颤卒中二级预防的疗效及安全性。

方法：连续收集2013年1月1日至2015年1月28日在温州医科大学附属第一医院神经内科的非瓣膜性房颤伴缺血性卒中患者并根据其抗凝药物的不同分为达比加群组和华法林组,随访至2015年5月31日。

纳入统计的有达比加群组78例,服用达比加群胶囊每日2次,每次110 mg;华法林组86例,服用华法林,维持监测国际标准化比值（INR）为2.0~3.0。

比较2组血栓栓塞事件、出血事件的发生率。

结果：华法林组发生血栓栓塞事件11例,达比加群组3例,2组比较差异有统计学意义（P〈0.05）;达比加群组消化道出血5例,颅内出血3例,华法林组消化道出血2例,颅内出血5例,2组比较差异无统计学意义（P〉0.05）;Has-bled评分是华法林严重出血的危险因素（P〈0.05）,不是达比加群的危险因素（P〉0.05）。

结论：达比加群可以有效减少非瓣膜性房颤伴卒中患者再发血栓栓塞事件。

同时,Has-bled评分不一定适用于评估服用达比加群进行二级预防抗凝的出血风险。

【期刊名称】《温州医科大学学报》【年(卷),期】2016(046)005【总页数】5页(P383-387)【关键词】非瓣膜性房颤卒中达比加群华法林 Has-bled评分【作者】郑杨琴;殷为勇;周成业【作者单位】温州医科大学附属第一医院神经内一科,浙江温州325015【正文语种】中文【中图分类】R743.32目前脑血管病已成为我国居民第一位的死亡原因，且发病有逐年增多的趋势［1］。

我国现存脑血管病患者数百万人，其中约75.0%为缺血性卒中［2］，有相当的比例伴有多种危险因素。

据统计，正常人群卒中发生率为1.0%，房颤患者发生卒中的危险为正常人群的5～7倍，是其独立的危险因素［3］，而且房颤患者在卒中后卒中复发率显著高于无房颤患者，且后果更为严重，常累及多个血管供应部位，引起较大的梗死面积，造成严重的神经功能缺损［4］。

达比加群酯,阿哌沙班和利伐沙班

了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和 300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。
个人
达比加群酯与多种酸成盐（晶型）及其制备方法
WO20120077136A2 WO2012130834A1
个人
衍生物及其盐的制备方法
BOEHRINGER INGELHEIM
达比加群酯的抗凝血酶用途
利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8 • 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患
Form(s) and Strength(s) Available
XARELTO • RIVAROXABAN
• TABLET; ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG • TABLET;ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG
Drug Name and FDA Application
化药化药化药化药
JXHL0800006
达比加群酯胶囊

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议
金剑
背景
根据04年调查，按我国人口数推算，30岁以上房颤患者数为420万。随着人口老龄化，房颤患病率将持续增长。缺血性卒中是房颤最为严重的并发症，房颤相关卒中致残和致死率更高。预防卒中是房颤综合管理的重要内容。抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。使用最普遍的日服抗凝药物— —华法林由于剂量个体差异大，需频繁监测，加上华法林有致出血的不良反应，影响了其在临床的广泛应用。床上亟需疗效可靠安全性更优的新型日服抗凝药物。
不适合应用华法林时(如患者不愿或不能接受INR监测，对华法林过敏，或应用华法林后INR控制较差),可考虑达比加群酯
三、剂量：基于RE-LY研究结果以及HAS-BLED评分评估出血风险≥3分，提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110 mg,2次/d
联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或应用维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量普通肝素
三、临床应用方法
四、抗凝活性监测:单剂口服后，达比加群的 Cmax、和药-时曲线下面积(AUC)与达比加群酯的剂量呈正比，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。
1.两者需合用一段时间，待INR达到目标范围(2.0-3.0)后，停用达比加群醋 2.在服用下一剂达比加群酯之前测定INR值，在停用后的1个月内应密切监测，使INR达标
达比加群酯
转换
达比加群酯
转换
肠道外抗凝治疗
(如肝素和低分子肝素) 转换
应在达比加群酯末次给药12 h后
1.应在下一次治疗时间前2h内服用达比加群酯， 2.如患者正在接受维持治疗(如静脉给予肝素)，应在停药时服用达比加群酯。

达比加群酯对于非瓣膜性房颤患者抗凝的有效性和安全性分析

达比加群酯对于非瓣膜性房颤患者抗凝的有效性和安全性分析作者：陈奕来源：《中国现代医生》2014年第19期[摘要] 目的对非瓣膜性房颤患者应用新型口服抗凝药物达比加群酯预防卒中和栓塞，观察达比加群酯的有效性和安全性。

方法回顾性分析2012年4 月～2013年12月收入我院心内科的非瓣膜性房颤患者259例，其中观察组125例和对照组134例，观察组予达比加群酯抗凝，对照组予华法林抗凝。

观察脑卒中、栓塞或血栓形成、心血管事件死亡以及出血的发生率。

结果观察组患者脑卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论达比加群酯在预防脑卒中和血栓形成以及降低出血风险方面均优于调整剂量的华法林，具有较好的有效性和安全性。

[关键词] 达比加群酯；非瓣膜性房颤；新型口服抗凝剂[中图分类号] R541.75[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）19-0133-02The observation of efficacy and safety of dabigatran in treatment for anticoagulation in patients with non-valvular atrial fibrillationCHEN YiDepartment of Cardiovescular, Guangdong Tongjiang Hospital, Foshan 528300,China[Abstract] Objective To observe efficacy and safety in patients with non-valvular atrial fibrillation on the application of dabigatran. Methods 259 cases of patients with non-valvular atrial fibrillation from April 2012 to December 2013 were retrospectively analyzed，included observation group （n=125） and control group（n=134）， observation group were given treatment of dabigatran，control group were given warfarin.The incidence of stroke，thrombosis，death and bleeding were observed. Results The incidence of cerebral stroke（14.4%），thrombosis（8.8%）， death due to cardiovascular events（2.4%） and bleeding（5.6%） in observation group were significantly lower than the control group. Conclusion Dabigatran can effectively decrease the incidence of stroke and bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation，has better efficacy and safety than warfarin.[Key words] Dabigatran；Non-valvular atrial fibrillation；Novel oral anticoagulants心房颤动（atrial fibrillation， AF）是临床最常见的一种心律失常[1]，而房颤的致死和致残风险主要来源于脑卒中及系统性栓塞等并发症[2]。

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议

RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) P<0.001 (NI)
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81)
1.8
P<0.001 (Sup)
1.5 1.54
1.2
1.71
RRR 35%
0.9
1.11
0.6
0.3
0.0
事件数/患者数:
达比加群 110 mg BID
183/6015
与控制良好的华法林相比，达比加群酯150 mg有更高的临床净获益
特征
患者(n)
临床净获益
卒中/全身性栓塞死亡严重出血肺栓塞心肌梗死
达比加群 110 mg BID
达比加群 150 mg BID
6015
6076
7.34
7.11
1.54
1.11
3.75
3.64
2.87
3.32
0.12
0.15
0.82
药物间相互作用少
血浆药物浓度和抗凝效果密切相关
PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉药血栓物栓血塞浆半衰期 12~14小时
达比加群酯概述 RE-LY研究达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理
RE-LY®研究设计
伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*
0.30
0.09
0.12
数据表示%/年; *临床净获益由卒中/全身性栓塞(SSE), 心梗, 死亡或大出血组成; BID =一天两次; D = 达比加群; NI =
12
非劣性; Sup = 优效性; W = 华法林
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6

非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展.

・综述・非瓣膜病性心房颤动预防脑卒中的药物治疗新进展王方芳韩江莉DOI ：１０畅３８７７／cma ．j ．issn ．１６７４唱０７８５．２０１３．０２．１１３作者单位：１００１９１北京大学第三医院心内科卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室通讯作者：韩江莉，Email ：sister ．han ＠medmail ．com ．cn心房颤动（atrial fibrillation ，Af ）是临床上常见的心律失常，也是老年脑卒中的重要原因之一［１］。

一项涉及１９０万人的横向研究显示，Af 的发病率随着年龄增长而增高，在小于５５岁的人群其发病率为０畅１％，而在≥８５岁的人群则高达９％以上。

并且男性的发病率均高于女性［２］。

Framingham 研究随访１０年发现，在５２０９名接受随访者中，有Af 者无论男性和女性死亡率均高于无Af 者［３］。

Af 最严重的常见并发症是动脉血栓栓塞，其中在临床上最明显的栓塞事件是脑梗死［４］。

脑梗死既可以发生在患者Af 初发时，也可以发生在Af 患者抗血栓预防治疗过程中。

研究表明Af 患者发生栓塞和脑卒中的风险升高５倍，绝对风险从每年少于１％至每年２０％不等，取决于患者的年龄和是否存在充血性心力衰竭、高血压、糖尿病或既往心源性栓子事件史等临床危险因子［５］。

CHADS ２危险积分［６］是目前临床应用最普遍、最容易执行的评估非瓣膜病性Af 患者脑卒中风险的方法。

近年有研究组将CHADS ２积分进行改良后提出CHADS ２危险积分（CHA ２DS ２唱VASc ）评分（表１）［７］。

表1改良的CHA ２DS ２唱VASc 评分临床参数分数充血性心力衰竭或左心室射血分数≤４０％１高血压病史１年龄≥７５岁２糖尿病史１缺血性脑卒中／短暂性脑缺血发作／血栓栓塞史２血管性疾病（心肌梗死、周围动脉疾病或主动脉斑块）１年龄６５～７４岁１性别（女性）１在ACC ／AHA ／ESC 指南中一致推荐对Af 患者进行脑卒中危险分层，根据分层选择脑卒中预防策略［８］。