恶性肿瘤与血栓_马军
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肺栓塞发生率
Ma SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.
诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗 凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好 转，大约经过二周治疗脱离危险。
25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率*
700,000 600,000 500,000 事件数 400,000 300,000
684,019 543,454 434,723
Hillen Ann Oncol 2000
预防与治疗：临床问题
住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？ 门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性 抗凝治疗？ 手术患者是否需要围手术期VTE预防？ 恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药 物？ 恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗 以提高生存？
Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010
低分子量肝素 vs. VKA 在癌症和非癌症VTE 患者中的长期治疗
随机，开放标签试验，158名DVT患者 22.2% 合并癌症 那屈肝素 (0.1 mL/10 kg bid ，使用3 个月；随后，如有需要，改为每天一次， 再使用3个月) vs.醋硝香豆素 ,使用 3 至6 个月 (这在初始治疗后使用，初治： 全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid ，治疗至少3天) 9.1% 醋硝香豆素 那屈肝素 5.2% 2.5% 0% 第1年VTE 复发 主要出血 0% 小出血 4.9%
血栓形成
肿瘤患者的隐形杀手
恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率 45~55%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。
恶性肿瘤患者易患VTE的因素
Rudolf Virchow (1821-1902)
肿瘤病人的 高凝状态
血管壁损伤
Virchow’s理论
静脉血淤积 血小板异常
病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。 经上呼吸机治疗无效死亡。
试验组：使用 依诺肝素100IU/kg， 每天一次，持续3月， 以后每天4000IU维持， 同时姑息性化疗。 对照组：化疗同时， 未使用依诺肝素
试验组
3-12月后， 试验组VTE 发生率显著下降， 且不增加大出血 风险
自起始治 疗3个月 VTE发生 率 自起始治 疗12月 VTE发生 率
对照组
1.25%
0.20
非恶性肿瘤
0.00
0
20
40 60 80 Number of Days
100
120
140
160
180
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
肿瘤类型与VTE
• 北京协和医院曾回顾2002－2008年间 43,967例实体恶性肿瘤住院患者 • 120例(0.27%)发生肺栓塞
PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4
1. 2. 3. 4. ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.
VTE = DVT + PE 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
静脉血栓栓塞症 （VTE） ——主要的致死性疾病之一
每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4－ 5倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1 = 12% PE: 老年患者中年死亡率达 39% 3 DVT: 老年患者中年死亡率达 21% 3
注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者
24.0 22.6 17.0
13.0 10.6 8.4 6.6 6.0 4.4 2.7
恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高
入院后183天内的死亡机率
1.00
DVT/PE 和恶性肿瘤 0.80 0.60 恶性肿瘤 0.40 单纯DVT/PE
Probability of Death
9.87%
5.00%
15.13%
结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予 依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。
J Clin Oncol 28: 15s , 2010
VTE预防指南推荐
NCCN 2010 ASCO
• 住院 • 出院后/能走动＋高危肿瘤
机械： IPC GCS 药物： 低分子肝素 普通肝素 磺达肝癸钠 华法林 高 危 药 物
静脉血栓栓塞症 （VTE）
主要的致死性疾病
每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人 数多4－5倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1=12% PE:老年患者中年死亡率达39%3 DVT: 老年患者中年死亡率达21%3
PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4
10
8 事件 (%)
6
4 2 0
Lopez-Beret P et al. J Vasc Surg 2001;33:77-90
CONKO-004： 依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌
晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良预
后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。
312例晚期 胰腺癌患者
200,000 100,000
0
*接受了治疗或未经治疗的死亡率
DVT
PE
总死亡率*
基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件
Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. 1Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60.
p < 0.05
安慰剂 那屈肝素 0.3 mL p < 0.05 NS
1 患者 (%) 0.5
0.80% 0.36%
0.36% 0.09%
0.18% 0
0.09%
血栓栓塞性死亡率 致死性PE 总死亡率 术后出血较安慰剂组少 (p < 0.01)
Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10
恶性肿瘤与血栓
马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所
恶性肿瘤患者血栓栓塞
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，
导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。 静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)
深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT) 肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE)
那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
P=NS P=0.033
事件发生率％
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 • 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。 NNT = 22.7%)
低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防
那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较 4498名病人，多中心、随机、双盲试验 33.5% 伴有癌症 那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰剂， 至少7天
Surgical
64% at risk for VTE
Medical
42% at risk for VTE
59% receive ACCP recommended prophylaxis
wenku.baidu.com
40% receive ACCP recommended prophylaxis
PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防
+1 +3 +2 +2
+3 +2
既往DVT或PE病史 最近接受过手术或有卧床病史 肿瘤 症状 咯血 体征 心率 >100次/分 74-94次/分 ≥95次/分 有DVT的体征 下肢单侧消肿或有触痛 PE可能性评估(3级) 低 中等 高 PE可能性评估(2级) PE可能性小 PE可能性大
Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.
ENDORSE研究 全球VTE预防现状
68,183例患者；32个国家，358个医疗机构 入组时间2006.8.2~2007.1.4
52% at risk for VTE (50% receive ACCP recommended prophylaxis)
临床诊断：化疗后肺感染， 左心衰竭。
进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。
不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率
血栓发生率（%） 恶性脑膜瘤（n=75） 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 前列腺癌（n=30） 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 卵巢癌（n=47） 生殖细胞肿瘤（n=179） 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 霍奇金病（n=177) 肺癌（n=537） 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗）
沙利度胺 来那度胺 地塞米松
2007
高 危 患 者
• 住院 • 外科手术 • 化疗＋药物致VTE高危
VTE病史 老年（>60岁） 卧床 肿瘤转移 中性粒细胞减少 感染
高 危 肿 瘤
脑 胰腺，胃肠道 卵巢 肾脏，膀胱 肺 血液系统
以上措施均需排除禁忌症及出血后实施
李XX，女，36岁，卵巢癌，做卵巢及部 分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前 血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行 血栓预防治疗。
修正的Geneva评分
因素 因素 易患因素 年龄>65岁 既往DVT或PE病史 1个月内有过外科手术或骨折病史 恶性肿瘤 症状 单侧下肢疼痛 咯血 体征 心率 74-94次/分 ≥95次/分 下肢单侧消肿或有触痛 PE可能性评估 低 中等 高 分值 分值 因素 因素 易患因素
加拿大wells评分
分值 分值
1. 2. 3. 4.
ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.
术中顺利，输血400ml，血浆 400ml，术后六小时清醒，在术后监 护室监护，血压、呼吸、心率、血 气、血离子均正常，PT正常，APTT 较对照缩短10”（12”），FDP724， 蛋白C下降。
术后十二小时病人突然出现烦躁不安, 口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血, 呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、 升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项, PT、APTT缩短。
发病机制
Virchow’s理论
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应
血管壁损伤
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮 C因子损伤内皮
血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
癌症手术患者VTE发生率高达40％
癌症患者相关VTE风险因素 危险因素 癌症手术 中心静脉导管 无行动能力 化疗 激素治疗 VTE发生率 20－40％ 3－21％ 14％ 8－10％ 2％
依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防
来自日本 最新的多 中心、开 放式研究 151位行腹 部和盆腔手 术的肿瘤患 者 113位于手术后24-36h 内，皮下注射依诺肝 素，20mg/次，q12h， 使用14天 38位于手术后，使用 间歇充气装置（IPC） 依诺肝素组
IPC组
19.4% 1.2%
依诺肝素14天方案用于 腹部和盆腔肿瘤术后VTE 的预防，与IPC相比，更 好地降低VTE发病率，且 不增加出血风险。
Ma SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.
诊断：肺栓塞？ 立即给予若宝思泰，tPA抗血栓肝素抗 凝治疗，经过72小时抢救及溶栓治疗后好 转，大约经过二周治疗脱离危险。
25个欧盟国家总的VTE事件和死亡率*
700,000 600,000 500,000 事件数 400,000 300,000
684,019 543,454 434,723
Hillen Ann Oncol 2000
预防与治疗：临床问题
住院患者是否应该接受针对VTE的预防性抗凝治疗？ 门诊、可活动患者是否应该在全身化疗的同时进行预防性 抗凝治疗？ 手术患者是否需要围手术期VTE预防？ 恶性肿瘤患者出现VTE，最佳的可以预防VTE复发的治疗药 物？ 恶性肿瘤患者没有出现VTE，是否需要接受抗凝药物治疗 以提高生存？
Masato Sakon. et al., Thrombosis Research,2010
低分子量肝素 vs. VKA 在癌症和非癌症VTE 患者中的长期治疗
随机，开放标签试验，158名DVT患者 22.2% 合并癌症 那屈肝素 (0.1 mL/10 kg bid ，使用3 个月；随后，如有需要，改为每天一次， 再使用3个月) vs.醋硝香豆素 ,使用 3 至6 个月 (这在初始治疗后使用，初治： 全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid ，治疗至少3天) 9.1% 醋硝香豆素 那屈肝素 5.2% 2.5% 0% 第1年VTE 复发 主要出血 0% 小出血 4.9%
血栓形成
肿瘤患者的隐形杀手
恶性肿瘤猝死患者的尸检表明：肺栓塞的检出率 45~55%，脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也 非少见。
恶性肿瘤患者易患VTE的因素
Rudolf Virchow (1821-1902)
肿瘤病人的 高凝状态
血管壁损伤
Virchow’s理论
静脉血淤积 血小板异常
病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。 经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二 个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。 经上呼吸机治疗无效死亡。
试验组：使用 依诺肝素100IU/kg， 每天一次，持续3月， 以后每天4000IU维持， 同时姑息性化疗。 对照组：化疗同时， 未使用依诺肝素
试验组
3-12月后， 试验组VTE 发生率显著下降， 且不增加大出血 风险
自起始治 疗3个月 VTE发生 率 自起始治 疗12月 VTE发生 率
对照组
1.25%
0.20
非恶性肿瘤
0.00
0
20
40 60 80 Number of Days
100
120
140
160
180
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
肿瘤类型与VTE
• 北京协和医院曾回顾2002－2008年间 43,967例实体恶性肿瘤住院患者 • 120例(0.27%)发生肺栓塞
PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4
1. 2. 3. 4. ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.
VTE = DVT + PE 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式
静脉血栓栓塞症 （VTE） ——主要的致死性疾病之一
每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多4－ 5倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1 = 12% PE: 老年患者中年死亡率达 39% 3 DVT: 老年患者中年死亡率达 21% 3
注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者
24.0 22.6 17.0
13.0 10.6 8.4 6.6 6.0 4.4 2.7
恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高
入院后183天内的死亡机率
1.00
DVT/PE 和恶性肿瘤 0.80 0.60 恶性肿瘤 0.40 单纯DVT/PE
Probability of Death
9.87%
5.00%
15.13%
结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予 依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。
J Clin Oncol 28: 15s , 2010
VTE预防指南推荐
NCCN 2010 ASCO
• 住院 • 出院后/能走动＋高危肿瘤
机械： IPC GCS 药物： 低分子肝素 普通肝素 磺达肝癸钠 华法林 高 危 药 物
静脉血栓栓塞症 （VTE）
主要的致死性疾病
每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人 数多4－5倍1,2 在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1=12% PE:老年患者中年死亡率达39%3 DVT: 老年患者中年死亡率达21%3
PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病4
10
8 事件 (%)
6
4 2 0
Lopez-Beret P et al. J Vasc Surg 2001;33:77-90
CONKO-004： 依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌
晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良预
后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。
312例晚期 胰腺癌患者
200,000 100,000
0
*接受了治疗或未经治疗的死亡率
DVT
PE
总死亡率*
基于EPI-GETBO 研究.1所估算VTE.事件
Cohen AT. Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine; 2005. 1Oger E. Thromb Haemost. 2000;83:657-60.
p < 0.05
安慰剂 那屈肝素 0.3 mL p < 0.05 NS
1 患者 (%) 0.5
0.80% 0.36%
0.36% 0.09%
0.18% 0
0.09%
血栓栓塞性死亡率 致死性PE 总死亡率 术后出血较安慰剂组少 (p < 0.01)
Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10
恶性肿瘤与血栓
马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所
恶性肿瘤患者血栓栓塞
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，
导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE)。 静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE)
深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis, DVT) 肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism, PE)
那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险
P=NS P=0.033
事件发生率％
P=0.177
• 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 • 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4%，安慰剂组8.8％。 NNT = 22.7%)
低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防
那屈肝素与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较 4498名病人，多中心、随机、双盲试验 33.5% 伴有癌症 那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰剂， 至少7天
Surgical
64% at risk for VTE
Medical
42% at risk for VTE
59% receive ACCP recommended prophylaxis
wenku.baidu.com
40% receive ACCP recommended prophylaxis
PROTECHT研究：化疗患者的血栓预防
+1 +3 +2 +2
+3 +2
既往DVT或PE病史 最近接受过手术或有卧床病史 肿瘤 症状 咯血 体征 心率 >100次/分 74-94次/分 ≥95次/分 有DVT的体征 下肢单侧消肿或有触痛 PE可能性评估(3级) 低 中等 高 PE可能性评估(2级) PE可能性小 PE可能性大
Lyman GH, et al. J Clin Oncol 25:5490-5505.
ENDORSE研究 全球VTE预防现状
68,183例患者；32个国家，358个医疗机构 入组时间2006.8.2~2007.1.4
52% at risk for VTE (50% receive ACCP recommended prophylaxis)
临床诊断：化疗后肺感染， 左心衰竭。
进行局部解剖 死因：肺静脉栓塞。
不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率
血栓发生率（%） 恶性脑膜瘤（n=75） 宫颈癌（n=75） （DDP+EPO+放疗） 前列腺癌（n=30） 宫颈癌（n=53） （DDP+EPO+放疗） 卵巢癌（n=47） 生殖细胞肿瘤（n=179） 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 霍奇金病（n=177) 肺癌（n=537） 宫颈癌（n=72） （DDP+放疗）
沙利度胺 来那度胺 地塞米松
2007
高 危 患 者
• 住院 • 外科手术 • 化疗＋药物致VTE高危
VTE病史 老年（>60岁） 卧床 肿瘤转移 中性粒细胞减少 感染
高 危 肿 瘤
脑 胰腺，胃肠道 卵巢 肾脏，膀胱 肺 血液系统
以上措施均需排除禁忌症及出血后实施
李XX，女，36岁，卵巢癌，做卵巢及部 分宫体切除，扫荡盆腔淋巴结手术，术前 血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行 血栓预防治疗。
修正的Geneva评分
因素 因素 易患因素 年龄>65岁 既往DVT或PE病史 1个月内有过外科手术或骨折病史 恶性肿瘤 症状 单侧下肢疼痛 咯血 体征 心率 74-94次/分 ≥95次/分 下肢单侧消肿或有触痛 PE可能性评估 低 中等 高 分值 分值 因素 因素 易患因素
加拿大wells评分
分值 分值
1. 2. 3. 4.
ACS. Breast cancer facts and figures. 2001. Anderson, et al. Arch Intern Med 1991. Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6. Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.
术中顺利，输血400ml，血浆 400ml，术后六小时清醒，在术后监 护室监护，血压、呼吸、心率、血 气、血离子均正常，PT正常，APTT 较对照缩短10”（12”），FDP724， 蛋白C下降。
术后十二小时病人突然出现烦躁不安, 口渴，血压30mmHg，心率160次/分，咳血, 呼吸急促，血氧下降，立即给予上呼吸机、 升压药、胶体，立即排胸片、CT、凝血项, PT、APTT缩短。
发病机制
Virchow’s理论
高凝状态
肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应
血管壁损伤
肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮 C因子损伤内皮
血液淤滞
肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫
癌症手术患者VTE发生率高达40％
癌症患者相关VTE风险因素 危险因素 癌症手术 中心静脉导管 无行动能力 化疗 激素治疗 VTE发生率 20－40％ 3－21％ 14％ 8－10％ 2％
依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防
来自日本 最新的多 中心、开 放式研究 151位行腹 部和盆腔手 术的肿瘤患 者 113位于手术后24-36h 内，皮下注射依诺肝 素，20mg/次，q12h， 使用14天 38位于手术后，使用 间歇充气装置（IPC） 依诺肝素组
IPC组
19.4% 1.2%
依诺肝素14天方案用于 腹部和盆腔肿瘤术后VTE 的预防，与IPC相比，更 好地降低VTE发病率，且 不增加出血风险。