糖尿病微血管病变

微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因：
血管紧张素Ⅰ转换酶( ACE) 基因： ACE 升高肾小球内压, 造成早期肾脏损害 ACE 基因位于染色体17 q23, ACE 基因的DD 型和等位基因
D 是DN的易感因素, 也是加速DN 进展的高度危险因素 有研究发现DR 与ACE 基因多态性显著相关
血小板粘附聚集性增高，使血栓素A2（TXA2） 升高、前列环素I2（PGI2）降低，致使血液呈现 高凝状态
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
与糖脂代谢相关基因：
醛糖还原酶（AR）基因：AR 基因位于7 q31 ～35
Petrovic 发现AR 基因的Z - 2 等位基因可能是 DR 的易感基因, Z + 2 等位基因是保护性基因
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
与蛋白质代谢有关的基因：
现有研究集中于亚甲基四氢叶酸还原酶( MTHFR) 基因。 MTHFR 基因位于染色体1p36. 3 上, C667T 位碱基突变后 可造成高同型半胱氨酸血症, 造成血管内皮损伤
基质金属蛋白酶- 9( MMP - 9) 基因：与DN、DR相关 维生素D 受体( VDR) 基因： VDR 基因与DR 相关。维生素D 可通过抗炎、抗氧化、抑
糖尿病视网膜病变的分期标准
背景期（NPDR）
Ⅰ期：有微血管瘤或并有小出血点
微血管瘤：是因高血糖时，毛细血管阻塞，视网膜毛细 血管壁的局部变薄弱引起，在薄弱处血管壁向外膨出而 成瘤状突起
Ⅱ期：有黄色硬性渗出物或并有出血斑 Ⅲ期：有白色软性渗出或有出血斑
增殖期（PDR）
Ⅳ期：眼底有新生血管或并有玻璃体积血 Ⅴ期：眼底有新生血管和纤维增殖 Ⅵ期：有视网膜脱离
临床意义的黄斑水肿（CSME）
血液中凝固蛋白、红细胞、血小板糖化后可以导致组织内纤 维蛋白沉积增加、红细胞的物理性状及生理学性质发生改变、 血小板聚集功能亢进等，使血管管腔狭窄、闭塞、组织缺氧
AGE通过三方面影响机体：1、由葡萄糖果糖迅速形成的的细
内皮细胞及凝血功能异常，血流动力 学异常
内皮细胞受损可能是高凝状态及糖尿病血管并发症的基 础改变，而高凝状态又可加重内皮细胞损伤，如此形成 恶性循环
微血管病变
糖尿病眼底病变（DR）
糖尿病肾脏病变（DN）
周围神经病变（DPN） 自主神经病变（DAN）
糖尿病中枢神经病变
糖尿病神经病变：
糖尿病视网膜病变（Diabetic
retinopathy, DR）
糖尿病视网膜病变的概述
是导致成年人群失明的主要原因 眼底正常的糖尿病患者每年有5-10%
制增生等途径保护视网膜
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
血管内皮生长因子( VEGF ) 基因： VEGF 是一种重要的血管因子, VEGF 转录的增加可以诱
发内皮细胞增殖, 血管通透性增加，与DR密切相关 与凋亡相关基因bcl - 2 、bax、IL -18、STAT - 5 等基因
均与DR 发生有不同程度相关。在DN 发生时表达上调 的新基因有TGF - β促分泌蛋白基因、硫酸乙酰肝素基 因、连接组织生长因子基因等
非酶促糖基化作用增强和/或抗氧化酶系统活性降 低，使自由基产生过多和/或清除功能降低，引起 自由基的堆积致过氧化损害
蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物 （AGE）
高血糖时，体内诸多蛋白质的非酶促糖化过程加剧，AGE附 着于血管系统，特别是毛细血管基底膜，造成基底膜不断增 厚及毛细血管的阻塞。血管胶原蛋白的糖化还可以使脂蛋白 容易沉积在血管壁上，致毛细血管病变
硬性渗出与软性渗出的区别
软性渗出为棉絮状白斑，呈灰白色或乳脂色，一般约为1/4~1/3乳 头直径，边界不清，多数渗出斑沿上下大血管分布，其发生可能 是由于视网膜神经纤维层的局限性、缺血性坏死，神经纤维肿胀， 断裂成无结构的细胞小体，逐渐被胶质组织所代替，形成棉絮状 白斑
硬性渗出斑，边界清楚，多位于视网膜外丛状层，呈蜡样点状或 斑状，也可大片状，其发生是由于水肿后神经组织分解产生的脂 质堆积
视网膜组织缺血缺氧，新生血管因子刺激视网 膜生长新生血管
新生血管容易破裂出血
糖尿病视网膜病变的危险因 素
糖尿病病程
2-8年，30%并发DR 11-25年，80%并发DR 30年以上，95%并发DR DR患病率每年按8%的速度递增
血糖控制不良 高血压 血脂紊乱 其它：妊娠、糖尿病肾病
微血管病变的病理改变
微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖 尿病微血管病变的典型改变
微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性病理 改变
毛细血管基底膜增厚可达原来的2～3倍，糖尿病微血 管病变常伴有微循环异常，可导致多脏器病变，病变 分布非常广泛，尤以肾小球、眼底、神经、心肌、肌 肉等微血管为主
血管内皮细胞不仅是血管内血液和血管平滑肌之间的重 要屏障，具有内分泌机能，可释放多种生物活性物质， 参与物质交换、血管舒缩、凝血与抗凝、白细胞粘附及 血管重塑等活动
内皮细胞及凝血功能异常，血流动力 学异常
长期高血糖致内皮细胞损伤，胶原组织暴露， 激活内源性凝血系统，使纤维蛋白原（Fg）水 平增高、纤溶降低，红细胞聚集性增高
DR的临床表现
DR的主要表现：
视力下降 眼底出血 黄斑水肿 严重者网脱
DR的国际临床分级标准（2002年）
病变严重程度 无视网膜病变 轻度非增殖期（N P D R ） 中度非增殖期（N P D R ) 重度非增殖期（N P D R ）
增殖期（P D R ）
散瞳眼底检查所见 无异常 仅有微血管瘤 微动脉瘤，存在轻于重度N P D R 的表现 出现下列任何一个改变，但无P D R 表现 任一象限中有多于2 0 处视网膜内出血 在两个以上象限有静脉串珠样改变 在一个以上象限有显著的视网膜内微血管异常 出现以下一种或多种改变 新生血管形成、玻璃体积血或视网膜前出血
Gose 等认为Z - 2 等位基因可能是DN 的易感 基因, Z + 6 等位基因是保护性基因
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
对氧磷酶( PON) 基因:
PON 是一类芳香酯酶, PON 可降低低密度脂蛋白 ( LDL) 的过度氧化,从而保护组织免受氧化破坏
有三种基因组成PON 基因家族, 分别是PON1、PON2、 PON3。研究发现PON2 基因的C311S 多态性与早期 DN 有关，DR 的发生可能与PON2 基因A14 8G 的多 态性有关
糖尿病慢性并发症
糖尿病视网膜 病变
在适合工作年龄人群 中导致失明的首要原 因1
糖尿病肾病
终末期肾病的首要原因2
中风
心血管死亡率和中风 危险性增加2到4倍3
心血管疾病
糖尿病患者中每10人有 8人死于心血管事件4
糖尿病神经病变
导致非创伤性下肢截Hale Waihona Puke Baidu 手术的首要原因5
糖尿病慢性并发症患病率高
眼病
35.7
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
载脂蛋白( ApoE) 基因多态性:
ApoE 是血浆脂蛋白的重要组成部分, 在脂代谢中 起重要作用
该基因位于19p, ApoE 基因的ε2 等位基因多态性 可能是DN 的危险因素；ApoE 基因突变引起的脂 谢紊乱可能与DN 有关
Nisi 等对日本2 型糖尿病患者研究发现, 具有ε4 基 因型患者发生DR 的比例明显高于其他基因型患 者, 是DR 的危险因素
糖尿病微血管病变
主要内容
微血管病变发病机制及研究进展 糖尿病眼底病变诊治 糖尿病肾病诊治 糖尿病神经病变诊治
微血管病变的发病机制
具体机制有以下几种学说：
多元醇通路激活 蛋白激酶C激活 自由基活性和抗氧化状态 蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE） 毛细血管基底膜增厚 内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
β3 - 肾上腺素受体( β3 - AR) 基因:
β3 - AR可调节微循环血量, 激活后可增加皮肤和 胰岛血流。还可介导脂肪分解, 调节能量代谢
β3 - AR 基因64 位点的色氨酸突变为精氨酸可能 影响肾脏微循环血流, 与DN 有关
微血管并发症发病机制
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因：
肾素( REN)基因：REN 基因位于染色体1 q32, 目前对其研究较少。 有研究发现1 型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高, REN 基因第一基因区的多态性与DN 有关
血管紧张素原( AGT) 基因：AGT 基因位于染色体1q42 ～43 。有 两个多态位点: AGT - M235T 和AGT - T174M。对上海汉族人的基 因分析可见AGT- M235T 与DN 的相关性
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
肾素- 血管紧张素系统( RAS) 的基因
血管紧张素受体( AGTⅠR) 基因： AGTⅠR 基因位于染色体3 q21 ～25, 目前尚未见到国
外AGTⅠR 基因多态性与DN 相关性的报道。 我国学者发现DN 患者AGTⅠR 基因的AC 型及C 等
位基因的频率高于无肾病的糖尿病患者
研究进展-相关基因
葡萄糖转运蛋白1 ( GLUT1 ) 基因:
GLUT1 是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋 白质, 可通过多种机制导致糖尿病肾病的发生
目前研究发现GLUT1 基因的多态性与2 型糖尿病的易 感性和进展相关, GLUT1 基因的第2 个Xbal 酶切位点 的点突变与DN 发生有关
的人会出现DR 2型糖尿病患者中大约有20-40%有视
网膜病变 8%有严重视力丧失
糖尿病并发其他眼部病变
白内障 青光眼、屈光改变 视网膜血管阻塞 缺血性视神经病变 虹膜睫状体病、黄斑病
糖尿病视网膜病变的发病机 制
毛细血管内皮细胞增生、通透性增高以及基底 膜的增厚
血液流变学的变化，血液高粘滞性，血小板高 聚集性，毛细血管闭塞
糖尿病肾病
34.7
神经病变
61.8
高血压
34.2
脑血管病
12.6
心血管病
下肢血管病变
5.2
17.1
0
10
20
30
40
50
60
70
患病率（％）
中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相 关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.
细胞内PKC通路广泛参与血管（主要是微血管）一 系列功能的调节（包括舒缩反应、通透性、基膜更 新、内皮细胞生长、新生血管形成和血液流变学、 血凝机制）
PKC也可调节血小板功能，刺激V-W因子的分泌， 增加PAI-1的含量和活性，促进了糖尿病病人高凝、
自由基活性和抗氧化状态
高血糖时，蛋白质非酶促糖基化增强，机体内抗氧 化系统酶蛋白的糖基化，使抗氧化酶系统活性降低
微血管并发症发病机制
研究进展-相关基因
与血流动力学相关的基因：
内皮素- 1( ET - 1 ) 基因 一氧化氮合酶( NOS) 基因 纤溶酶原激活物抑制物- 1( PAI - 1 ) 基因 心房利钠多肽( ANF) 基因：心 房利钠多肽是内源
性血管活性肽, 具有强大的利钠、利尿、扩张血管、 降低血压的作用, 可影响肾脏的血流动力学
糖尿病性黄斑水肿分级 （2002年）
无明显糖尿病性黄斑水肿 后极部无明显视网膜增厚或硬性渗出
有明显糖尿病性黄斑水肿 后极部有明显视网膜增厚或硬性渗出
轻度
后极部存在部分视网膜增厚或硬性渗出，但远离黄斑中心
中度
视网膜增厚或硬性渗出接近黄斑但未涉及黄斑中心
重度
视网膜增厚或硬性渗出涉及黄斑中心
糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）指由于糖尿病引起的黄斑中 心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚或硬性渗出沉积
多元醇通路激活
高血糖可刺激醛糖还原酶活性升高，多元 醇通路激活，细胞内产生大量山梨醇与果 糖，使细胞内渗透压上升，导致水潴留、 细胞水肿
多元醇通路活性升高，细胞膜的肌醇转运 系统受抑制，使细胞内肌醇缺乏，胞膜的 磷酸肌醇合成减少，使细胞代谢及形态受
蛋白激酶C激活
高血糖时，中间代谢产物可以从头合成二酯酰甘油 (DAG)，其是体内PKC的唯一激活剂