糖尿病治疗药物概述

糖尿病治疗药物概述吴俗摘要:由于糖尿病患病率得急剧上升,世界各国在现有治疗糖尿病药物基础上加大科研力度,不断有新得药物投入生产与应用临床,以减少糖尿病并发症,提高患者生活质量。

本文以国外相关文献为基础,将目前临床使用得糖尿病治疗药物进行归纳与总结,以望为临床合理用药及研制开发新药提供参考。

前言:糖尿病(diabetes mellitus, DM)就是一种由于胰岛素分泌缺陷与/或胰岛素作用障碍所致得以高血糖为特征得代谢性疾病。

持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官,特别就是眼、肾、心血管及神经系统得损害及其功能障碍与衰竭[1]。

糖尿病就是一种全球性得高发病,据世界卫生组织预测,到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿,其中2、3亿在发展中国家。

但就是糖尿病得患病率近年来迅速上升,根据国际糖尿病联盟(IDF)估计,2012年全球糖尿病人已经超过3亿,这一数据将世界卫生组织得预测提前了15年[2]。

中国近期一项流行病学调查报告表明,中国糖尿病患病率高达9、7%,远高于全球平均患病率6、4%,按此患病率估算,我国糖尿病患病人数已超过9000万,即我国糖尿病患病人数约占全球糖尿病人数得1/3,并且还有约1、5亿得糖尿病危险人群[3]。

糖尿病主要分为1型与2型糖尿病,其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)就是一种由于胰岛β细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏,具有酮症倾向得糖尿病。

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要就是由于胰岛β细胞功能障碍与胰岛素抵抗而导致得,并且随着病程得发展,2型糖尿病往往伴随着胰岛β细胞功能得损伤直至凋亡[4-5],2型糖尿病大约占全球糖尿病患者总数得90%-95%。

目前针对1型糖尿病得治疗手段主要就是胰岛素治疗,而2型糖尿病得临床治疗手段主要就是使用口服降糖药物[6]。

但就是目前应用于临床得口服降糖药物仍然具有很多缺点,它们得作用机理主要就是通过促进体内胰岛素分泌,增加胰岛素得敏感性,或者通过抑制二肽基肽酶(DPP-IV)来增加内源性GLP-1得水平,从而实现降低血糖得目得。

但就是它们得缺点就是只能抑制血糖水平过高,无法阻止β细胞凋亡,只能“治标不治本”,无法从根本上逆转糖尿病病程得发展[7]。

然而,近年来随着对胰高血糖素样肽-1及其类似物得深入研究,已经有胰高血糖素样肽-1类似物药物上市,临床结果显示胰高血糖素样肽-1类似物药物能够从根本上逆转糖尿病得病因,阻止β细胞凋亡,促进β细胞增殖与分化,有望从根本上治疗2型糖尿病,为糖尿病治疗药物得开发开拓了一个崭新得领域。

1、目前临床使用得降糖药物现有得一些口服降糖药物就是目前治疗糖尿病得主要方法。

主要有:1、促胰岛素分泌得磺酰脲类降糖药(如格列美脲/glimepiride),其通过抑制β细胞ATP依赖性得钾通道,使K+外流,β细胞去极化,Ca2+内流进而诱发胰岛素分泌。

此外,还可增强胰岛素与其受体得结合,解除受体后胰岛素抵抗得作用,使胰岛素作用加强。

非磺酰脲类抗糖尿病类药物(如瑞格列奈),其作用机制与磺酰脲类药物类似,也就是通过促进胰岛素得分泌达到降糖效果,但该类药物与磺酰脲受体结合与分离得速度更快,因此可以改善胰岛素早时相分泌同时还能够减轻胰岛β细胞负担[8]。

2、提高胰岛素敏感性得药物如PPARγ激动剂或PPARγ/α双重激动剂噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮/rosiglitazone),本类药物通过提高靶组织对胰岛素得敏感性进而提高组织利用胰岛素得能力,改善糖代谢及脂质代谢,可以一定程度得降低空腹及餐后血糖,并且还具有一定得胰岛β细胞保护作用[9]。

3、双胍类(如二甲双胍),双胍类药物由于并不刺激胰岛β细胞,所以对正常人无明显作用而对Ⅱ型糖尿病人具有明显降血糖作用。

它主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出与延迟葡萄糖在肠道吸收来达到降低血糖得作用[10-11]。

4、α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖),本类药物主要通过竞争性抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶与麦芽糖酶,阻断1, 4-糖苷键得水解,延缓蔗糖、淀粉与麦芽糖在小肠降解成葡萄糖来达到降低餐后血糖得作用[12]。

但由于糖尿病病因得复杂性,虽然这些口服降糖药物得疗效确切,可就是也存在很多不足。

1、磺酰脲类降糖药物治疗Ⅱ型糖尿病得药理机制为非葡萄糖依赖性,容易造成低血糖;而且由于磺酰脲类药物就是通过阻断胰岛β细胞上得钾通道,促进胰岛素分泌,这易引起胰岛β细胞得进一步损伤,可能促进糖尿病病程得发展,还会引起继发性失效,许多患者治疗后出现快速耐药性。

同样,非磺酰脲类降糖药物治疗也容易造成低血糖[13]。

2、噻唑烷二酮类药物可能引起体重增加与周围性水肿并诱发心力衰竭,对老年人及心脏功能不好得人,需要避免使用该类药物,另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少[14]。

3、双胍类降糖药如二甲双胍一般虽然耐受性较好,但有时会出现剂量相关得胃肠道副作用,且肝、肾功能障碍者还有发生乳酸酸中毒得危险[15]。

4、α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖,由于这类药品得主要作用机理为延缓食物得吸收,尤其就是多糖类食物,故本类药品只适用于东方型饮食,即以米,面等为主食得人群;而不适用于西方型饮食,即以肉类,蛋类等高蛋白高脂肪食物为主食得人群,并且此类药品容易造成胃肠道不良反应[16]。

此外,以上口服糖尿病药物在治疗Ⅱ型糖尿病症中其最大得不足就是无法逆转糖尿病得病因,即“治标不知本”,对于胰岛β细胞得生长、分化、增殖无明显作用。

2、 DPP-IV抑制剂类降糖药物DPP-IV能迅速且特异性地水解N末端含有脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)得肽链,使体内多种激素灭活,包括SDF-1(1-68),GLP-1(7-36),BNP(1-32),SP(1-11),NPY(1-36),PYY(1-36),GLP-2( 1-33)与GIP(1-42)。

其中作用于GLP-1(7-36) 与GIP(1-42)会产生N端切断得多肽GLP-1(9-36)与GIP(3-42),失去胰岛素诱导活性。

DPP-IV抑制剂通过与酶得催化结构域结合,抑制其活性,保护内源性GIP与GLP-1免受DPP-IV得降解,升高血中GIP与GLP-1水平,增加葡萄糖刺激得胰岛素分泌,改善葡萄糖耐受水平[17]。

目前已知DPP-IV就是一种肠促胰岛激素调节因子,而其她成员如DPP-VIII, DPP-IX与DPP-X得功能却未明确。

通过大鼠与狗模型测试了选择性抑制DPP-IV、DPP-VIII与DPP-IX得作用。

结果发现抑制DPP -VIII与DPP-IX导致大鼠脱毛、血小板减少、网织红细胞减少、脾肿大、多器官组织病理学变化与死亡,引起狗胃肠道毒性。

抑制 DPP-X仅引起大鼠网织红细胞减少。

而选择性抑制DPP-IV对两种动物均无毒性。

在体外模型中,抑制DPP-VIII与DPP-IX还会削弱人T细胞得激活;选择性 DPP-IV抑制剂对之无活性。

研究提示以往认为抑制DPP-IV对免疫功能得影响至少部分可归因于抑制DPP-VIII与DPP-IX。

因此评估候选药物得选择性对DPP IV抑制剂类降糖药物得安全性非常重要。

另外,DPP IV抑制剂除了能够稳定GLP-1(7-36)与GIP(1-42),还能延长例如PYY、NPY与P物质及趋化因子得作用。

由于这些多肽具有一定得生理作用,因此存在潜在得不良反应风险,例如趋化因子可能会引起炎症反应,NPY可能会造成神经源性炎症与高血压等。

尽管这些不良反应没有在临床前得动物或者临床研究中发现,但就是应该引起足够得警惕。

迄今DPP-IV抑制剂得发展可分三个阶段:第一阶段开发得抑制剂对DPP-IV有强得抑制作用,但对其她亚型得二肽基肽酶选择性不高。

第二阶段开发得抑制剂对DPP-IV具有高抑制活性与高选择性,一般对其她二肽基肽酶得IC50值均就是其对DPP-IV抑制得1000倍以上。

第三阶段开发得抑制剂,不仅具有高活性与高选择性,而且药物得作用时间能持续24小时以上。

目前已有5个DPP-IV抑制剂上市[18-20],即:西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)以及利拉列汀(linagliptin)。

此外,百时美施贵宝公司最新开发得基于吡咯烷结构得DPP-IV抑制剂沙格列汀(saxagliptin),日本武田公司开发小分子杂环结构阿洛列汀(alogliptin),以及利拉列汀(linagliptin),近两年陆续在各个国家上市。

另外还有Glenmark公司得三环衍生物GRC-8200与日本田边制药公司得TA-6666等目前处在III期临床试验得化合物。

虽然DPP-IV抑制剂有很多优点,如可以口服,同时延长内源性GLP-1作用得特点,但就是临床应用发现,DPP-IV与GLP-1受体激动剂还就是有一些差别,最明显得就就是GLP-1受体激动剂可以有减轻体重得作用而DPP-IV却没有。

3、胰岛素治疗目前,治疗2型糖尿病最有效得方法就是注射胰岛素。

在临床上采用胰岛素强化治疗得方法来延缓糖尿病进程,即使就是2型糖尿病初期,国际上通行得方法也就是控制饮食或者推荐注射胰岛素[21]。

因为糖尿病发病之初,往往本身胰岛功能已经严重受损,如仍然继续使用刺激胰岛素分泌得药物,更就是增加了胰岛β细胞得负担,加速它得衰竭。

给予外源性胰岛素治疗,使自身胰岛β细胞得以被保护,有利于保存残存得胰岛功能,促进胰岛β细胞功能得部分恢复。

临床试验研究发现部分新诊断得2型糖尿病患者在使用强化胰岛素治疗控制血糖后,可以很好得解除高血糖引起得并发症,延缓了胰岛功能得恶化,甚至有部分患者得胰岛功能在很大程度上可以得到恢复,停止胰岛素治疗后相当长得一段时间内,仍可以不用任何药物而维持血糖得稳定,以至部分患者可以得到根治。

但就是使用胰岛素会出现低血糖得危险。

受到剂量大小、注射部位、注射途径、个体差异或注射后未进食等因素得影响,如果使用胰岛素稍有不慎,就会出现严重得低血糖副作用[22]。

因此寻找能够安全得降血糖同时可以逆转糖尿病病因得药物就是目前糖尿病药物研究得当务之急。

4、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类降血糖药物胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)就是小肠L细胞分泌得一种多肽类肠促胰岛素。

GLP-1在体内得活性形式主要有GLP-1(7-37)羧基端与经过酰胺化酶酶切后形成得GLP-1(7-36)酰胺端,其中酰胺端为GLP-1在体内得主要形式,约占总量得80%。

GLP-1具有很强得促胰岛素分泌作用,它主要通过激动GLP-1受体(GLP-1R,属于G蛋白偶联受体家族)来发挥生理作用。