三阴乳腺癌的生物学,转移模式和治疗

三阴乳腺癌的生物学，转移模式与对患者的治疗

据估计，全球每年估计、100万例确诊乳腺癌，其中超过17万为三阴性表型（雌激素受体/孕激素receptor/HER2-negative）。大多数，虽然不是全部，三阴性乳癌从基因表达芯片上属于基底样基因表达。基底样分子亚型表现出独特的分子谱和危险因素，恶性度高和早期转移，有限的治疗选择，预后差。大规模人群研究已经证实一个非裔美国人绝经前妇女中的三阴性乳癌患者比例较高，产次，第一胎年轻化，哺乳时间短，臀/腰比例高可能是特别危险因素。当BRCA1基因突变者患乳腺癌，它通常是基底样;鉴于BRCA1基因在DNA修复中的中心作用，这可能深刻影响治疗。当三阴乳腺癌确诊时确诊时，三阴性乳癌优先复发于内脏器官，包括中央神经系统。尽管最初的化疗反应可能会更明显，但是与luminal亚型相比，三阴乳腺癌的复发更容易发生在早期，也更普遍。三阴性乳癌的靶向治疗正处在不断发展中，包括抑制血管生成，表皮生长因子受体和其他激酶。最后，三阴性乳癌与BRCA突变呈正相关，使抑制聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶- 1称为一个有吸引力的治疗策略，得到积极研究。

介绍

在过去的十年中，对乳腺癌的认识发生了变化。我们发现，乳癌，曾经被认为是一个比较单一(同质)的疾病，不是一个单一的疾病过程，而是由几个不同且独特的通过基因芯片技术确定的亚型所组成的。1基因芯片技术将乳腺癌分成不同的若干亚型：管腔A，管腔B，HER2阳性和基底样型（图1A和1B）。Luminal A和B临床特点是激素受体相关基因的表达，而HER2阳性和“基底样”亚型缺乏雌激素受体（ER）或孕激素受体（PGR）表达。此外，基底样亚型，是临床恶性度最高，常见的3个标记，雌，孕激素受体和HER2基因，通常均为阴性，因此又称为三阴表型.2， 3

据估计，2008年全世界共确诊了100万例乳腺癌其中172695属于三阴表型.4三阴性乳癌由于其独特的生物学，总体预后差，侵袭性和早期转移的模式，相对缺乏治疗靶点时，与内分泌敏感和HER2阳性乳癌比较，受到广泛的关注和研究。本综述将集中于三阴乳腺癌的分子特性，危险/流行病学因素，转移扩散模式，预后的影响，新的靶位点，以及新的治疗策略。为这个充满挑战和侵略临床治疗策略的新兴实体。

病理及三阴性乳腺癌的分子特征

三阴乳癌既有独特的病理和分子特点（表1）.2,5,6，尽管经常需要提到和澄清，“三阴性”和“基底样”，并不完全同义，多项研究.5 ,7 –9表明大约有20％-30％不一致，三阴乳腺癌是指乳房缺乏雌，孕激素受体和HER2蛋白表达的免疫组化分类，而基底样亚型，是通过基因表达芯片分析确定的.2，3目前，基底样的分类仅应用于研究，因此，三阴性表型目前是一个在临床上可靠的替代品。

几位研究人员试图确定临床的基底样乳腺癌亚型特征性的有用的标记。尼尔森等人收集了一系列（21例）通过cDNA基因芯片研究确定的已知的基底样乳腺癌肿瘤，通过组织芯片检测其蛋白表达模式。结果表明，基底样乳腺癌多数低表达ER和HER2，高表达HER1（表皮生长因子受体[表皮生长因子受体]），基底细胞角蛋白5 / 6，和c - kit。有趣的是，900多例病例的生存分析表明，表达角蛋白5 / 6和基底细胞角蛋白17的病例其疾病生存期更短。此外，HER1表达是一个明显的负面影响预后的独立因素（相对风险[RR]，1.54; P值0.017），申请时，肿瘤大小（RR为1.12）和淋巴结状况（RR为2.10），供临床变量。最后，表达c –kit并不是病人预后的预测因素。

组织学及基底样乳腺癌肿瘤免疫表型特征的第二次研究证实了上述结论。Livasy等评估了56例已知的基因谱的乳腺癌，其中23例为基底样乳腺癌.6结果表明，基底样肿瘤为3级，导管（21/23）或化生（2 / 23）癌，并经常展出地图样坏死（17/23），侵袭边界不清(推挤性边界)（14/23）和间质淋巴反应（13/23）。所有基底样肿瘤雌激素受体和HER2检测阴性，波形蛋白（17/18），管腔细胞角蛋白8/18（15/18），表皮生长因子受体（13/18），细胞角蛋白和5/6（11/18）免疫反应阳性。有趣的是，肌上皮标记（如，平滑肌肌动蛋白，p63的，和CD10）是很少阳性。与以前的报告相一致，ER和HER2基因阴性，波形蛋白，表皮生长因子受体，细胞角蛋白8 / 18阳性阴性，细胞角蛋白和5 / 6阳性。

此外三阴性乳癌特征性的免疫表型与一些恶性病理特点相关。卡罗莱纳乳腺癌研究，通过免疫表型分类界定乳腺癌亚型，并与肿瘤大小，腋窝淋巴结状态，有丝分裂指数，核多形性，分级，p53基因突变状态相关。10与内分泌敏感的liminal A（ER和/或孕激素受体positive/HER2负）乳腺癌相比，基底样

（ER/PgR/HER2-negative）乳腺癌p53突变较多（44％对15％; P <.001），有丝分裂指数较高（胜算比[OR]为11.0，95％CI为5.6-21.7），更为显著的核多形性（OR为9.7; 95％CI为5.3-18.0），更高的综合评分（OR 为8.3; 95％CI为 4.4-15.6）。马托斯等人也说明，在168个乳腺浸润性癌中，7.6％为基底样（定义为ER/HER2负），基底样乳腺癌大部分为III级，具有更高的扩增速度。另外这些肿瘤较为普遍p-cadherin/p63阴性和角蛋白5阳性。

最后，三阴性乳癌表型和BRCA1基因突变的乳腺癌之间的联系已经得到了很好的阐明。BRCA1基因，位于17号染色体（17q21），经常被称为基因组的“看守”，在内在的DNA损伤检测过程和DNA修复机制中起作用。这个重要的基因突变会增加80％的乳腺癌的寿命风险，13。BRCA1基因相关乳腺癌的大多数表现出三阴表型，除了“基底样”细胞角蛋白CK5，14，17、和HER1/EGFR.14-17 此外，基因表达研究进一步支持这方面，由于BRCA1基因突变乳腺癌特征性地归于基底样亚型.3 BRCA1基因突变状态和三阴性乳癌之间的联系提供了一种新的治疗方法（即聚[二磷酸腺苷核糖]聚合酶[PARP] 1抑制剂）可以进一步抑制DNA修复机制，将在这里能够更详细的讨论。

风险因素及流行病学特征

除了独特的分子和病理状况，与内分泌敏感的luminal乳腺癌相比，三阴乳腺癌的流行病学和危险因素也是不同的。A乳腺癌研究的北卡罗来纳州，人口为基础的病例对照研究，以确定临床联系和不同的

乳腺癌亚型之间的关系，再一次确证了我们对三阴乳腺癌的流行病学和相关危险因素的理解。在对诊断为浸润性乳腺癌的妇女的研究中，乳腺癌亚型与在种族和绝经状态研究亚群的患病率得到确定。免疫组织化学染色方法对大约500个肿瘤病例进行亚型分类，“基底样”肿瘤被定义为三重阴性（ER/PgR/HER2）和细胞角蛋白5 / 6阳性和/或HER1阳性。结果表明，与非非裔美国人相比，基底样肿瘤的人更有可能是非洲裔美国人，（26％对16％），绝经前较绝经后更多（24％对15％）。绝经前非裔美国妇女基底样肿瘤的发病率特别高，比绝经后非洲美国妇女和非非裔美国妇女（39％对14％和16％; P <.001）。三阴性乳癌更普遍出现在较年轻的非裔美国妇女已在其他一些额外的研究证实，虽然该联系的确切原因尚未完全明白.18，19 在北卡罗来纳州的一项乳腺癌研究研究了1424个侵袭性乳腺癌和原位乳腺癌的危险因素比较> 2000年对照组（表2）.20正如所料，Luminal A乳腺癌（雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性和HER2阴性），风险与产次和首次足月妊娠年龄呈负相关。相比之下，平价和较年轻的产次和首次足月妊娠年龄越年轻，基底样乳腺癌风险增加。此外，母乳喂养持续时间越长的人，母乳喂养儿童人数越多，母乳喂养月数增加，基底样乳腺癌的风险降低。这种观察结果在Luminal A乳腺癌中并不存在。绝经后妇女腰围与臀围比升高，Luminal A乳腺癌风险增加。这个观察举行如此前和有关基底样绝经后妇女患乳腺癌的风险。引人注目的是，作者认为，如果这些联系在具有基底样乳腺癌危险因素的年轻非裔美国妇女中真正存在，那么通过促进母乳喂养、阻止美国妇女腹部肥胖，接近三分之二的基底样乳腺癌可能得到抑制。同样，波兰乳腺癌研究报告的乳腺癌亚型的不同危险因素指数。在这个人口为基础的研究中，初潮年龄升高与基底样危险因素降低相关，但与Luminal亚型无关，而绝经前妇女身体质量指数增加与Luminal风险因素降低相关，但与基底样癌症无关。两者合计，这些研究表明，不同的亚型的危险因素，在预防战略计划和调查必须考虑到。

预后和转移传播模式

最早的基因表达分析发现，从无复发生存率（P <.01）及总生存率（OS，P <.01）;图2a和2b）而言基底样亚型属于预后差的亚型.2结果说明作为Luminal A（内分泌敏感肿瘤），与即基底和HER2阳性亚型相比基因表达存在明显的差别。预后意义再次得到验证。用Kaplan - Meier分析显示基底样和HER2阳性肿瘤患者与Luminal A患者相比无病生存率（DFS）更短.3

为进一步研究三阴乳腺癌患者预后列（雌/孕激素受体/ HER2阴性），一项> 1600妇女大型队列确诊和治疗侵袭性乳腺癌从1987年至1997年在多伦多进行.22其中在确诊为三阴性乳癌患者中11.2％，无论是远处