抗菌药物交替使用方案对细菌耐药性的影响
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
３．Ｃｈｕｎｇ－Ｙｕ １７１～１７４ ４．Ｂａｌａｇｕｅ Ｃ，Ｖｅｓｃｏｖｉ ＥＧ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ— Ｌ，Ｉｇｏ ＭＭ．Ｊ １２．ｕ Ｈ，Ｐａ出ＪＴ．Ｊ ４８４７
・＋一＋－＋－＋・・＋－＋－－４＂－－＋－＋－—・卜－—卜・・－●－－－Ｉ－－－＋－．－－４－－－４－－－４－－－＋－－＋－＋－－●－－＋－＋－。—卜一—－卜“。・卜一’・＿卜一—－卜－—’一一—・卜一—卜－——卜”—・卜－—－卜－－－卜－—・卜－＋一＋・・＋．－４－．－＋－－．－＋－．－＋－．＋－－４－・・－４－・
１．Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ 生试验。在第１阶段（１９９５—１９９６年），
头孢他啶和环丙沙星作为经验用药广泛使用于ＶＡＰ 病人。１９９６年末实施了８．内酰胺类和氨基糖苷类 抗生素交替方案。两个时期比较（１９９５～１９９９年， １９９７・１９９８年），后者ＶＡＰ发生率下降，革兰阴性菌 的耐药率降低，敏感性升高，尤其是铜绿假单胞菌和 洋葱博克菌。以后（１９９９—２００１年）继续进行这样的 方案，ＶＡＰ发生率始终保持在低水平。经过７年的 研究和观察，发现患者早期ＶＡＰ发生率显著下降： １３％ｖｓ．９％ＶＳ．５．９％（Ｐ＝０．０２），患者携带的革兰 阴性菌对大多数ｐ一内酰胺类尤其是对哌拉西林／他 唑巴坦更为敏感。认为抗生素交替方案的实施能够 防止早期ＶＡＰ发生，并提高与晚期ＶＡＰ有关的革兰 阴性菌对抗生素的敏感性，显示了很好的效果。 Ｌａｎｄｍａｎ等１１０ Ｊ通过减少医院中头孢菌素、亚胺 培南、克林霉素和万古霉素的使用，增加含８．内酰胺 酶抑制剂抗生素的使用，成功地降低了耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和耐头孢他啶肺炎克雷伯 菌（ＣＲＫＰ）的感染率。Ｂｒａｄｌｅｙ［１１ Ｊ的研究旨在降低对 糖肽类抗生素耐药的肠球菌（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｂａｃｔｒｅｉｏｌ，２００２；１８４（１５）： Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００２；１８４（８）： Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００１；１８３（４）：
至９．２％，第４阶段又下降至５．８％（统计学上均显 示显著性差别，Ｐ＜Ｏ．００１）。但在第５阶段，虽然庆 大霉素用量增加，但耐药率上升的情况没有再次发 生，提示抗生素使用策略的改变确实可以使细菌对 某一抗生素的耐药性发生改变。在这一试验中，采 用的是同类抗生素交替也就是氨基糖苷类抗生素之 间的交替。 Ｋｏｌｌｅｆ等［５］５采用喹诺酮类代替头孢菌素类的交 替方案，针对一组心脏手术后的呼吸机相关性肺炎 （ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＶＡＰ）患者，前６个月 使用头孢他啶，后６个月使用环丙沙星。结果耐药 革兰阴性菌的检出率大大下降，同时ＶＡＰ的发生率 也由１１．６％下降到６．７％（Ｐ＝０．０２８）。其中微生物 检测确诊的ＶＡＰ发生率由９．６％下降到５．５％（Ｐ＝ ０．０４３），由耐药革兰阴性菌导致的ＶＡＰ从４．０％下 降至０．９％（Ｐ＝０．０１３），菌血症从１．７％下降至
１０．Ｌａｎｄｍａｎ Ｄ，Ｃｈｏｃｋａｌｉｎｇａｍ
Ｃｈｅｍｏ山ｅｒ，１９９１；３５（７）：１２８４—１２９０
Ｍ，Ｑｕａｌｅ Ｄｉｓ，１９９９；２８（５）：１０６２—１０６６ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９；４３（２）：２６ｌ。２６６
ＪＭ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ
５．Ｋｏｌｌｅｆ ＭＨ，Ｖｌａｓｎｉｋ Ｊ，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９７；１５６（４Ｐｔ １）：１０４０—１０４８ ６．Ｋ０１ｌｅｆ
１１．Ｂｒａｄｌｅｙ ＳＪ，Ｗｉｌｓｏｎ ＡＬ，Ａｌｌｅｎ ＭＣ，ｅｔ ａ１．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ＭＨ，酬Ｓ，Ｓｈｅｒｍａｎ
Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，
１２．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ＥＡ，Ｓｍｉ出，ＩＬ，Ｒｅｅｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎ。 ｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ
２０００；２８（１０）：３４５６～３４６４
抗菌药物交替使用方案对细菌耐药性的影响
上海第二医科大学附属瑞金医院杨莉倪语星
目前，由细菌多重耐药导致的医院感染问题日 益突出，临床上很多病例因感染耐药菌而得不到适 当的抗感染治疗，导致治疗失败。研发一种新的抗 菌药物一般需要ｌＯ年左右的时间，而产生一代耐药 菌只需要２年的时间，如果依靠研发新的抗生素远 远不能解决细菌耐药性问题。因此，对现有抗生素 的合理使用是控制细菌耐药及其引起医院感染问题 的根本措施。最近，一种新的抗生素交替使用方案， 由于其显著的临床效果引起了各方面的广泛关注。 一、抗生素交替使用的概念 抗生素交替（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｏｔａｔｉｏｎ／ｃｙｃｌｉｎｇ）使用…是 指在预定的一段时间内针对一组特定的病人选择一 种或一组特定的抗生素治疗，在随后的另一段预定 时间对相同指征的病人改用或加用另一种或一组抗 生素，观察细菌耐药率的变化和临床效果。此方案 可应用于整个医院或某个特定病房／病区，预定时间 可１个月至２年以上。由于这种方案周期性地撤去 可能诱发或选择出细菌耐药性的某一种（类）抗生 素，改用或加用另一种（类）抗生素，能够降低或避免 因某一种（类）抗生素集中使用的时间过长而耐药性 增加，恢复其治疗价值［２，３Ｉ。 二、抗生素交替使用的效果 Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ退伍军人医疗中心于２０世纪７０年 代末至９０年代初进行了一个为期１０年的临床试 验【４Ｊ。他们通过药房和微生物实验室统计药物的使 用情况和细菌药敏的情况，在此基础上制订方案限 制氨基糖苷类抗生素的使用，并根据抗生素的使用 情况将观察期分为５个阶段：第１阶段是基础观察 期，观察３个月，测定本底；第２、４阶段用药以阿米 卡星为主，减少庆大霉素用量；第３、５阶段以庆大霉 素为主，减少阿米卡星用量，每个阶段用药维持１２ ～５１个月，同步监测了２５ ０００多株革兰阴性菌的药 敏情况。结果显示：庆大霉素的耐药率从第１阶段 的１２％下降到第２阶段的６．４％，在第３阶段上升
３７
万方数据
果表明ＩＣＵ交替方案的施行对其后转入非ＩＣＵ病房
病人的感染情况也有影响。 Ｇｒｕｓｏｎ等［９Ｊ对抗生素交替使用方案的长期效应
序，正确制定交替使用抗生素的计划和策略。 ２．该方案在基因水平上对细菌耐药性产生的 真正和长期影响，对交替方案最为不利的因素可能 就是耐药基因在感染流行菌株之间的传播。耐药基 因能通过质粒、转座子、整合子／基因盒方式传播，使 细菌的耐药情况变得更为复杂，至今仍未有证据证 实通过减少抗生素选择性压力可以减少耐药基因。 因此，交替方案实施的同时应关注耐药基因持续存 在的问题，收集详细的病原菌监测资料，防止耐药基 因的产生以及播散。 四、交替方案应用的原则及注意事项 尽管对抗生素交替使用方案仍存在着争议，但 研究者们在以下一些方面已达成共识。 １．制定标准化方案必须在细菌耐药性的监测、 精确分析交替和非交替抗生素应用时期细菌的药敏 情况的基础上，必须具备保证抗生素正确使用的系 统。 ２．必须在对环境微生物和药敏结果监测数据 的基础上选择抗生素，确定交替时间和次序及动态 优化方案。 ３．必须有能力分析和监测细菌的耐药机制。 ４．必须有能力对病原体进行分型，尤其推荐遗 传学方法。 ５．必须联合应用适当的经验性支持方案，具备 一套稳定和有效的医院感染控制系统，如严格洗手。 ６．必须有监测同等临床效果的措施，确保病人 不因交替方案受到危害。 ７．必须通过大型、多中心试验进一步确证抗生 素交替方案的效果。 五、展望 虽然控制细菌耐药性及其相关的医院感染问题 已经非常严峻，但是基础研究的进一步发展，新的分 子生物学方法的应用，基因治疗的发展，都为人们提 供了可能的解决途径。越来越多的研究表明，有效 监控和有计划地限制应用与交替应用抗生素有很好 的临床效果，能通过改变细菌生态学，使细菌群体保 持对抗生素敏感的野生状态，能降低耐药菌株的检 出率，提高或恢复细菌对抗生素的敏感性，并减少了 抗生素的使用量，降低了抗生素的选择压力，期望能 以此改善目前细菌多重耐药及伴随的医院感染日趋 严重的问题。 参考文献
３８
Ｍｅｄ，２００３；３１（２）：６０８～６１６
万方数据
２．Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ ＭＳ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９７；１５６
８．Ｈｕｇｈｅｓ
ＭＧ，Ｅｖａｎｓ
ＨＬ，Ｃｈｏｎｇ聊，ｅｔ
ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ
（４Ｐｔ １）：１０２９—１０３１
３．Ｌａｖｉｎ ＢＳ．Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０００；２１
ｅｎ．
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕ皤ｓｐｐ，ＧＲＥ）的携带率。他们分３个时期交替 使用头孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、头孢他啶，后２ 个时期还加强了卫生教育，整个研究期间糖肽类抗 生素的用量不变，每周通过肠道拭子取样检测ＧＲＥ 的携带情况。结果在第ｌ时期（前４个月）内ＧＲＥ 的携带率为４０％一５０％，在第２时期（随后的８个 月）内，ＧＲＥ的携带率为１９％，在第３时期更显著下
７．Ｒａｙｍｏｎｄ ＤＰ，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ ＳＪ，Ｃｒａｂｔｒｅｅ ＴＤ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ
Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０００；２１（Ｓｕｐｐｌ １）：ｓ４—８
Ｅｔ收稿）
Ｍｅｄ，２００１；２９（６）：１１０１—１１０８（２００４年６月４ （上接第３０页）
２０００；４４（９）：２５３４—２５３６
０．３％（Ｐ＝０．１２５）。Ｋｏ心６Ｊ还发现抗生素交替使用
方案能够改善抗生素不合理使用现象和降低重症病 人的病死率。 在为期２年的前瞻性队列研究中，Ｒａｙｍｏｎｄ 等［７］在第２年（干预阶段）对ＩＣＵ的高危病人采取了 预先设计的４次交替（ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）方案，发现与 第１年比较，耐药革兰阳性球菌和耐药革兰阴性杆 菌的感染率均显著下降（分别从１４．６％至７．８％、 ７．７％至２．５％，Ｐ＜０．０００ １），感染死亡率也由９．６ 降至２．９，Ｐ＜０．０００ １。多因索回归分析也显示抗生 素交替使用是提高存活率的一个独立因素（ＯＲ ６．２７，９５％；Ｃ／２．７８—１４．１６），证明了经验性进行抗 生素交替使用是降低ＩＣＵ感染病死率的一种方法。 Ｈｕｇｈｅｓ［ｓｌ等进行了相同的前瞻性队列研究，但 针对非ＩＣＵ病房发生医院感染的病人。他们在Ｒａｙ． ｍａｎｄ进行ＩＣＵ交替方案（１９９７年１１月１日～１９９９ 年１０月３１日）的同时收集非ＩＣＵ病人的资料，比较 非ＩＣＵ病人在第１年（观察期）和第２年的情况。结
Ｂａｃｔｅｆｉｏｌ，１９９９；１８１（１６）：４８４２。
Ｂａｃｒｅｒｉｏｌ，１９９８；１８０（１）：
１３．Ｎａｇａｋｕｂｏ Ｓ，Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｈｉｒａｍ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｊ’Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，
２００２；１８４（１５）：４１６１—４１６７
１４．Ｂａｒａｎｏｖａ Ｎ，Ｎｉｋａｉｄｏ Ｈ．Ｊ ４１６８—４１７６ １５．Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ａ．Ｊ ２３１９—２３２３ １６．Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ａ．Ｊ １４５５—１４５８
降，仅有１例新病人获得ＧＲＥ，Ｉｏ卿ｎｋ分析显示Ｐ
＜０．０００ １。
Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ［１２Ｊ对血液病．肿瘤病房重症中性粒细 胞减少症病人，采取４组抗生素交替方案：头孢他啶 ＋万古霉素，亚胺培南一氨曲南＋头孢唑啉，环丙沙 星＋克林霉素，同时对感染率及感染类型、耐药性、 抗生素毒力、有效性等情况进行分析，结果表明交替 方案没有出现不良反应增加和效率降低的现象。 三、对抗生素交替使用的争议 尽管众多研究都说明抗生素交替方案是解决细 菌耐药性和医院感染问题极有前景的措施，但很多 学者还是保持谨慎的态度，对此方案的争议主要集 中于两个方面： １．如何保证选择合适的抗生素、交替时间和次
Ｍｅｄ，２００４；３２（１）：５３～６０
９．Ｇｒｕｓｏｎ Ｄ，Ｈｉｌｂｅｒｔ Ｇ，Ｖａｒｇａｓ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，
（Ｓｕｐｐｌ １）：￥３２～３５
４．Ｇｅｒｄｉｎｇ ＤＮ，Ｌａｒｓｏｎ ＴＡ，Ｈｕｇｈｅｓ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ
２００３；３１（７）：１９０８—１９１４
・＋一＋－＋－＋・・＋－＋－－４＂－－＋－＋－—・卜－—卜・・－●－－－Ｉ－－－＋－．－－４－－－４－－－４－－－＋－－＋－＋－－●－－＋－＋－。—卜一—－卜“。・卜一’・＿卜一—－卜－—’一一—・卜一—卜－——卜”—・卜－—－卜－－－卜－—・卜－＋一＋・・＋．－４－．－＋－－．－＋－．－＋－．＋－－４－・・－４－・
１．Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ 生试验。在第１阶段（１９９５—１９９６年），
头孢他啶和环丙沙星作为经验用药广泛使用于ＶＡＰ 病人。１９９６年末实施了８．内酰胺类和氨基糖苷类 抗生素交替方案。两个时期比较（１９９５～１９９９年， １９９７・１９９８年），后者ＶＡＰ发生率下降，革兰阴性菌 的耐药率降低，敏感性升高，尤其是铜绿假单胞菌和 洋葱博克菌。以后（１９９９—２００１年）继续进行这样的 方案，ＶＡＰ发生率始终保持在低水平。经过７年的 研究和观察，发现患者早期ＶＡＰ发生率显著下降： １３％ｖｓ．９％ＶＳ．５．９％（Ｐ＝０．０２），患者携带的革兰 阴性菌对大多数ｐ一内酰胺类尤其是对哌拉西林／他 唑巴坦更为敏感。认为抗生素交替方案的实施能够 防止早期ＶＡＰ发生，并提高与晚期ＶＡＰ有关的革兰 阴性菌对抗生素的敏感性，显示了很好的效果。 Ｌａｎｄｍａｎ等１１０ Ｊ通过减少医院中头孢菌素、亚胺 培南、克林霉素和万古霉素的使用，增加含８．内酰胺 酶抑制剂抗生素的使用，成功地降低了耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和耐头孢他啶肺炎克雷伯 菌（ＣＲＫＰ）的感染率。Ｂｒａｄｌｅｙ［１１ Ｊ的研究旨在降低对 糖肽类抗生素耐药的肠球菌（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ．ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
Ｂａｃｔｒｅｉｏｌ，２００２；１８４（１５）： Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００２；１８４（８）： Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，２００１；１８３（４）：
至９．２％，第４阶段又下降至５．８％（统计学上均显 示显著性差别，Ｐ＜Ｏ．００１）。但在第５阶段，虽然庆 大霉素用量增加，但耐药率上升的情况没有再次发 生，提示抗生素使用策略的改变确实可以使细菌对 某一抗生素的耐药性发生改变。在这一试验中，采 用的是同类抗生素交替也就是氨基糖苷类抗生素之 间的交替。 Ｋｏｌｌｅｆ等［５］５采用喹诺酮类代替头孢菌素类的交 替方案，针对一组心脏手术后的呼吸机相关性肺炎 （ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＶＡＰ）患者，前６个月 使用头孢他啶，后６个月使用环丙沙星。结果耐药 革兰阴性菌的检出率大大下降，同时ＶＡＰ的发生率 也由１１．６％下降到６．７％（Ｐ＝０．０２８）。其中微生物 检测确诊的ＶＡＰ发生率由９．６％下降到５．５％（Ｐ＝ ０．０４３），由耐药革兰阴性菌导致的ＶＡＰ从４．０％下 降至０．９％（Ｐ＝０．０１３），菌血症从１．７％下降至
１０．Ｌａｎｄｍａｎ Ｄ，Ｃｈｏｃｋａｌｉｎｇａｍ
Ｃｈｅｍｏ山ｅｒ，１９９１；３５（７）：１２８４—１２９０
Ｍ，Ｑｕａｌｅ Ｄｉｓ，１９９９；２８（５）：１０６２—１０６６ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９９；４３（２）：２６ｌ。２６６
ＪＭ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ
５．Ｋｏｌｌｅｆ ＭＨ，Ｖｌａｓｎｉｋ Ｊ，Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９７；１５６（４Ｐｔ １）：１０４０—１０４８ ６．Ｋ０１ｌｅｆ
１１．Ｂｒａｄｌｅｙ ＳＪ，Ｗｉｌｓｏｎ ＡＬ，Ａｌｌｅｎ ＭＣ，ｅｔ ａ１．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ＭＨ，酬Ｓ，Ｓｈｅｒｍａｎ
Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，
１２．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ＥＡ，Ｓｍｉ出，ＩＬ，Ｒｅｅｄ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎ。 ｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ
２０００；２８（１０）：３４５６～３４６４
抗菌药物交替使用方案对细菌耐药性的影响
上海第二医科大学附属瑞金医院杨莉倪语星
目前，由细菌多重耐药导致的医院感染问题日 益突出，临床上很多病例因感染耐药菌而得不到适 当的抗感染治疗，导致治疗失败。研发一种新的抗 菌药物一般需要ｌＯ年左右的时间，而产生一代耐药 菌只需要２年的时间，如果依靠研发新的抗生素远 远不能解决细菌耐药性问题。因此，对现有抗生素 的合理使用是控制细菌耐药及其引起医院感染问题 的根本措施。最近，一种新的抗生素交替使用方案， 由于其显著的临床效果引起了各方面的广泛关注。 一、抗生素交替使用的概念 抗生素交替（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｒｏｔａｔｉｏｎ／ｃｙｃｌｉｎｇ）使用…是 指在预定的一段时间内针对一组特定的病人选择一 种或一组特定的抗生素治疗，在随后的另一段预定 时间对相同指征的病人改用或加用另一种或一组抗 生素，观察细菌耐药率的变化和临床效果。此方案 可应用于整个医院或某个特定病房／病区，预定时间 可１个月至２年以上。由于这种方案周期性地撤去 可能诱发或选择出细菌耐药性的某一种（类）抗生 素，改用或加用另一种（类）抗生素，能够降低或避免 因某一种（类）抗生素集中使用的时间过长而耐药性 增加，恢复其治疗价值［２，３Ｉ。 二、抗生素交替使用的效果 Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ退伍军人医疗中心于２０世纪７０年 代末至９０年代初进行了一个为期１０年的临床试 验【４Ｊ。他们通过药房和微生物实验室统计药物的使 用情况和细菌药敏的情况，在此基础上制订方案限 制氨基糖苷类抗生素的使用，并根据抗生素的使用 情况将观察期分为５个阶段：第１阶段是基础观察 期，观察３个月，测定本底；第２、４阶段用药以阿米 卡星为主，减少庆大霉素用量；第３、５阶段以庆大霉 素为主，减少阿米卡星用量，每个阶段用药维持１２ ～５１个月，同步监测了２５ ０００多株革兰阴性菌的药 敏情况。结果显示：庆大霉素的耐药率从第１阶段 的１２％下降到第２阶段的６．４％，在第３阶段上升
３７
万方数据
果表明ＩＣＵ交替方案的施行对其后转入非ＩＣＵ病房
病人的感染情况也有影响。 Ｇｒｕｓｏｎ等［９Ｊ对抗生素交替使用方案的长期效应
序，正确制定交替使用抗生素的计划和策略。 ２．该方案在基因水平上对细菌耐药性产生的 真正和长期影响，对交替方案最为不利的因素可能 就是耐药基因在感染流行菌株之间的传播。耐药基 因能通过质粒、转座子、整合子／基因盒方式传播，使 细菌的耐药情况变得更为复杂，至今仍未有证据证 实通过减少抗生素选择性压力可以减少耐药基因。 因此，交替方案实施的同时应关注耐药基因持续存 在的问题，收集详细的病原菌监测资料，防止耐药基 因的产生以及播散。 四、交替方案应用的原则及注意事项 尽管对抗生素交替使用方案仍存在着争议，但 研究者们在以下一些方面已达成共识。 １．制定标准化方案必须在细菌耐药性的监测、 精确分析交替和非交替抗生素应用时期细菌的药敏 情况的基础上，必须具备保证抗生素正确使用的系 统。 ２．必须在对环境微生物和药敏结果监测数据 的基础上选择抗生素，确定交替时间和次序及动态 优化方案。 ３．必须有能力分析和监测细菌的耐药机制。 ４．必须有能力对病原体进行分型，尤其推荐遗 传学方法。 ５．必须联合应用适当的经验性支持方案，具备 一套稳定和有效的医院感染控制系统，如严格洗手。 ６．必须有监测同等临床效果的措施，确保病人 不因交替方案受到危害。 ７．必须通过大型、多中心试验进一步确证抗生 素交替方案的效果。 五、展望 虽然控制细菌耐药性及其相关的医院感染问题 已经非常严峻，但是基础研究的进一步发展，新的分 子生物学方法的应用，基因治疗的发展，都为人们提 供了可能的解决途径。越来越多的研究表明，有效 监控和有计划地限制应用与交替应用抗生素有很好 的临床效果，能通过改变细菌生态学，使细菌群体保 持对抗生素敏感的野生状态，能降低耐药菌株的检 出率，提高或恢复细菌对抗生素的敏感性，并减少了 抗生素的使用量，降低了抗生素的选择压力，期望能 以此改善目前细菌多重耐药及伴随的医院感染日趋 严重的问题。 参考文献
３８
Ｍｅｄ，２００３；３１（２）：６０８～６１６
万方数据
２．Ｎｉｅｄｅｒｍａｎ ＭＳ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１９９７；１５６
８．Ｈｕｇｈｅｓ
ＭＧ，Ｅｖａｎｓ
ＨＬ，Ｃｈｏｎｇ聊，ｅｔ
ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ
（４Ｐｔ １）：１０２９—１０３１
３．Ｌａｖｉｎ ＢＳ．Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｈｏｓｐ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０００；２１
ｅｎ．
ｔｅｒｏｃｏｃｃｕ皤ｓｐｐ，ＧＲＥ）的携带率。他们分３个时期交替 使用头孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、头孢他啶，后２ 个时期还加强了卫生教育，整个研究期间糖肽类抗 生素的用量不变，每周通过肠道拭子取样检测ＧＲＥ 的携带情况。结果在第ｌ时期（前４个月）内ＧＲＥ 的携带率为４０％一５０％，在第２时期（随后的８个 月）内，ＧＲＥ的携带率为１９％，在第３时期更显著下
７．Ｒａｙｍｏｎｄ ＤＰ，Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ ＳＪ，Ｃｒａｂｔｒｅｅ ＴＤ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ
Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０００；２１（Ｓｕｐｐｌ １）：ｓ４—８
Ｅｔ收稿）
Ｍｅｄ，２００１；２９（６）：１１０１—１１０８（２００４年６月４ （上接第３０页）
２０００；４４（９）：２５３４—２５３６
０．３％（Ｐ＝０．１２５）。Ｋｏ心６Ｊ还发现抗生素交替使用
方案能够改善抗生素不合理使用现象和降低重症病 人的病死率。 在为期２年的前瞻性队列研究中，Ｒａｙｍｏｎｄ 等［７］在第２年（干预阶段）对ＩＣＵ的高危病人采取了 预先设计的４次交替（ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）方案，发现与 第１年比较，耐药革兰阳性球菌和耐药革兰阴性杆 菌的感染率均显著下降（分别从１４．６％至７．８％、 ７．７％至２．５％，Ｐ＜０．０００ １），感染死亡率也由９．６ 降至２．９，Ｐ＜０．０００ １。多因索回归分析也显示抗生 素交替使用是提高存活率的一个独立因素（ＯＲ ６．２７，９５％；Ｃ／２．７８—１４．１６），证明了经验性进行抗 生素交替使用是降低ＩＣＵ感染病死率的一种方法。 Ｈｕｇｈｅｓ［ｓｌ等进行了相同的前瞻性队列研究，但 针对非ＩＣＵ病房发生医院感染的病人。他们在Ｒａｙ． ｍａｎｄ进行ＩＣＵ交替方案（１９９７年１１月１日～１９９９ 年１０月３１日）的同时收集非ＩＣＵ病人的资料，比较 非ＩＣＵ病人在第１年（观察期）和第２年的情况。结
Ｂａｃｔｅｆｉｏｌ，１９９９；１８１（１６）：４８４２。
Ｂａｃｒｅｒｉｏｌ，１９９８；１８０（１）：
１３．Ｎａｇａｋｕｂｏ Ｓ，Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｈｉｒａｍ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｊ’Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，
２００２；１８４（１５）：４１６１—４１６７
１４．Ｂａｒａｎｏｖａ Ｎ，Ｎｉｋａｉｄｏ Ｈ．Ｊ ４１６８—４１７６ １５．Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ａ．Ｊ ２３１９—２３２３ １６．Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｋ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ａ．Ｊ １４５５—１４５８
降，仅有１例新病人获得ＧＲＥ，Ｉｏ卿ｎｋ分析显示Ｐ
＜０．０００ １。
Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ［１２Ｊ对血液病．肿瘤病房重症中性粒细 胞减少症病人，采取４组抗生素交替方案：头孢他啶 ＋万古霉素，亚胺培南一氨曲南＋头孢唑啉，环丙沙 星＋克林霉素，同时对感染率及感染类型、耐药性、 抗生素毒力、有效性等情况进行分析，结果表明交替 方案没有出现不良反应增加和效率降低的现象。 三、对抗生素交替使用的争议 尽管众多研究都说明抗生素交替方案是解决细 菌耐药性和医院感染问题极有前景的措施，但很多 学者还是保持谨慎的态度，对此方案的争议主要集 中于两个方面： １．如何保证选择合适的抗生素、交替时间和次
Ｍｅｄ，２００４；３２（１）：５３～６０
９．Ｇｒｕｓｏｎ Ｄ，Ｈｉｌｂｅｒｔ Ｇ，Ｖａｒｇａｓ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，
（Ｓｕｐｐｌ １）：￥３２～３５
４．Ｇｅｒｄｉｎｇ ＤＮ，Ｌａｒｓｏｎ ＴＡ，Ｈｕｇｈｅｓ ＲＡ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ
２００３；３１（７）：１９０８—１９１４