第十九章 药物的新剂型(第4节透皮治疗系统)
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（一）体外渗透性实验薄膜 1、聚合物薄膜 2、动物皮肤 （二）体外通透性及渗透性实验 （三）透皮吸收贴剂生物利用度的测定
六、透皮吸收制剂的质量控制
（一）透皮贴剂释放度测定法 （二）其它一些质量控制
渗透促进剂一览表
类 型 亚砜类 吡咯酮类 月桂氮艹卓酮 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺类 酰胺类 环糊精类 磷脂类 举 例 二甲基亚砜，癸基甲基 亚砜 2- 吡 咯 酮 ， 5-甲 基 -2-吡 咯酮 月桂氮艹卓酮 油酸，肉豆蔻酸异丙酯， 癸二酸二乙酯 月桂醇硫酸钠，泊洛沙 姆 乙醇，异丙醇，正十二 醇 丙二醇，丙三醇 桉树脑，d-苎烯 尿素 二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺 环糊精，2-羟丙基-环糊 精 卵磷脂，豆磷脂，磷脂 酰甘油，磷脂酰乙醇胺 作用机制 角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白 低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在 角质层的分配；增加角质层的水含量 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形 成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度 渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转 变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层 的分配 使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分 配 作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层 脂质，影响其排列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合； 增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配 促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电 导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配 促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构 低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性 将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面 促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细 胞膜脂质，改善其渗透性
第十九章 药物的新剂型
第四节 透皮治疗系统（TTS）
一、概述
透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS) TTS)，是指药物从特殊设 计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全 身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮 给药系统就其控释机理而言有两种类型：其一 是给药装置控制药物释放到皮肤的速度，其二 是皮肤控制吸收速度。
骨架材料、贮库或装置组件的材料在透 皮给药系统中是必不可少的材料，目前 用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、 聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚 物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜， 聚氨酯（chronofilm）等等，
市售的透皮吸收制剂和构件材料
药 物 硝 酸 甘 油 硝 酸 甘 油 东 莨 菪 碱 可 乐 定 雌 二 醇 睾 酮 制造 厂名 Alza/C ibaGeigy Key 商品 名 Transde rmNitro NitroDur I 构成 类型 贮库 型药 袋封 闭 整体 型 背衬层材 料 肉色的铝 塑复合膜 贮库或骨架 材料 硝酸甘油的 硅油混悬液 控释膜材 料 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 胶粘 剂 硅橡 胶 防粘 层 氟碳 聚酯 薄膜 铝箔 及纸 复合 物 矿物油浸 润的多孔 聚丙烯 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 丙烯 酸酯 包 装 铝 箔
三、TDS制剂的设计和制备 制剂的设计和制备
（一）处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 2.表面积 3.浓度 4.用药时间
（二）贴剂的生产工艺
四、经皮吸收的影响因素
（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性
（一）药物的固有性质
用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物理化学 性质，包括水和类脂中的溶解度（应大于 1mg/ml），分子量小于400，熔点低于93℃， 饱和水溶液中的pH在5～9之间，较高的油水分 配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤， 理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛醇/水）在1～4之间。此外，药物剂量不 宜过大，一般每日剂量多于10mg，要达到透过 治疗量也是很困难的，最理想的每日剂量以不 超过5mg为好。
（二）辅料和材料的组成和性 质
基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡 容易贴敷在皮肤的表面，使制剂与皮肤 紧密接触，容易与皮肤相容者都能增加 药物的透皮吸收，但相对药物的理化性 质来说，基质的影响是比较微小的，一 般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障， 可增加皮肤的水化作用，从而有利于经 皮吸收。
（三）皮肤的结构和生理特性
1.皮肤的结构和扩散途径
皮肤结构模式图
角质层砖泥结构示意
2.皮肤的水化
角质层水化能增加物质进入皮肤的透过 率，这可能是由于表皮组织软化，孔穴 直径增大而导致“海绵”现象，从而有 利于药物通过。若以水性物质为基质再 加以绷带包封，则有利于角质层的水化 作用，可以增加药物的经皮渗透率。
五、经皮渗透性的实验方法
铝箔-纸复 合膜
聚维酮-聚乙 烯醇
纸
Alza/C ibaGeigy Alza/ Bochri nger Alza/C ibaGeigy Alza
Transde rmScop Catapre sTTS Estrade rm Testode rm
贮库
Hale Waihona Puke Baidu
肉色铝-聚 酯复合膜
液体石蜡及 聚异丁烯骨 架 液体石蜡-微 粉硅胶-聚异 丁烯 乙醇
优点：
①使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内； ②避免药物在胃肠道及肝的首过效应；③改善 病人的顺应性，不必频繁给药；④提高安全性， 如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或 注射给药不能终止的危险性。TDS系统在应用 上也具有一定的局限性：①不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强 烈刺激性、致敏性的药物；②由于皮肤对药物 的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂 量很小就能产生药效的药物才能选用；③要防 止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引 起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
二、经皮传递制剂常用材料
（一）压敏胶（Pressure Sensitive 压敏胶（ Adhesive, PSA） ） （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂
（一）压敏胶（Pressure 压敏胶（ Sensitive Adhesive, PSA） ）
压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。 压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质， 是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借 助于范德华力的一种吸引力。
贴剂的主要结构与分类
1.液态填装及密封袋多层结构（liquid form-fill and seal system） 2.有限速膜的固体多层结构 3.以压敏胶为贮库的整体单层结构 （monolithic system, drug-in adhesive system） 4.骨架扩散型
经皮给药系统的四种类型 a 液态、填充及密封多层结构; b有限速膜的固态 多层系统; c固态整体单层结构; d外周胶粘层多层结构
2.丙烯酸酯压敏胶
（Acrylic PAS） 丙烯酸酯压敏胶具有良 好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳 定，无色透明，无公害。
3.聚异丁烯压敏胶
（Polyisobutylene PSA） 聚异丁烯为具 有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常 稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。
（二）骨架、贮库和其它构件 材料
1.硅酮压敏胶
（Silicone PSA） 硅酮压敏胶为无结晶 固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在73℃~250℃间稳定）及耐化学性，电绝 缘性优良，具有良好的柔性，软化点接 近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于 皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在 其网状结构中有可供分子扩散的“自由 体积”，故对水蒸气、气体及药物有良 好的通透性。
铝 箔
贮库
肉色聚酯
聚酯 薄膜
铝 箔 铝 箔 铝 箔
贮库
透明的聚 酯聚乙烯 复合膜 聚酯
乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物
整体
乙烯/醋酸乙 烯共聚物
（三）渗透促进剂
渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改 变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任 何活性细胞的化学物质，理想的渗透促 进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、 无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好 的相容性，无嗅无味。
六、透皮吸收制剂的质量控制
（一）透皮贴剂释放度测定法 （二）其它一些质量控制
渗透促进剂一览表
类 型 亚砜类 吡咯酮类 月桂氮艹卓酮 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺类 酰胺类 环糊精类 磷脂类 举 例 二甲基亚砜，癸基甲基 亚砜 2- 吡 咯 酮 ， 5-甲 基 -2-吡 咯酮 月桂氮艹卓酮 油酸，肉豆蔻酸异丙酯， 癸二酸二乙酯 月桂醇硫酸钠，泊洛沙 姆 乙醇，异丙醇，正十二 醇 丙二醇，丙三醇 桉树脑，d-苎烯 尿素 二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺 环糊精，2-羟丙基-环糊 精 卵磷脂，豆磷脂，磷脂 酰甘油，磷脂酰乙醇胺 作用机制 角质层细胞内蛋白质变性； 破坏角质层细胞间脂质的有序排列； 脱去角质层脂质和脂蛋白 低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在 角质层的分配；增加角质层的水含量 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形 成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度 渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转 变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层 的分配 使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分 配 作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层 脂质，影响其排列的有序性 使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合； 增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配 促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电 导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配 促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构 低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性 将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面 促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细 胞膜脂质，改善其渗透性
第十九章 药物的新剂型
第四节 透皮治疗系统（TTS）
一、概述
透皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermel therapeatic systems, TTS) TTS)，是指药物从特殊设 计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全 身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮 给药系统就其控释机理而言有两种类型：其一 是给药装置控制药物释放到皮肤的速度，其二 是皮肤控制吸收速度。
骨架材料、贮库或装置组件的材料在透 皮给药系统中是必不可少的材料，目前 用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、 聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚 物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜， 聚氨酯（chronofilm）等等，
市售的透皮吸收制剂和构件材料
药 物 硝 酸 甘 油 硝 酸 甘 油 东 莨 菪 碱 可 乐 定 雌 二 醇 睾 酮 制造 厂名 Alza/C ibaGeigy Key 商品 名 Transde rmNitro NitroDur I 构成 类型 贮库 型药 袋封 闭 整体 型 背衬层材 料 肉色的铝 塑复合膜 贮库或骨架 材料 硝酸甘油的 硅油混悬液 控释膜材 料 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 胶粘 剂 硅橡 胶 防粘 层 氟碳 聚酯 薄膜 铝箔 及纸 复合 物 矿物油浸 润的多孔 聚丙烯 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 聚异 丁烯 压敏 胶 丙烯 酸酯 包 装 铝 箔
三、TDS制剂的设计和制备 制剂的设计和制备
（一）处方前研究及一些重要考虑 1.总剂量 2.表面积 3.浓度 4.用药时间
（二）贴剂的生产工艺
四、经皮吸收的影响因素
（一）药物的固有性质 （二）辅料和材料的组成和性质 （三）皮肤的结构和生理特性
（一）药物的固有性质
用于透皮吸收的药物，要具有特殊的物理化学 性质，包括水和类脂中的溶解度（应大于 1mg/ml），分子量小于400，熔点低于93℃， 饱和水溶液中的pH在5～9之间，较高的油水分 配系数，使其有利于药物离开基质而进入皮肤， 理想药物的辛醇/水的分配系数的对数值 （logP辛醇/水）在1～4之间。此外，药物剂量不 宜过大，一般每日剂量多于10mg，要达到透过 治疗量也是很困难的，最理想的每日剂量以不 超过5mg为好。
（二）辅料和材料的组成和性 质
基质对药物透皮吸收有一定的影响，凡 容易贴敷在皮肤的表面，使制剂与皮肤 紧密接触，容易与皮肤相容者都能增加 药物的透皮吸收，但相对药物的理化性 质来说，基质的影响是比较微小的，一 般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障， 可增加皮肤的水化作用，从而有利于经 皮吸收。
（三）皮肤的结构和生理特性
1.皮肤的结构和扩散途径
皮肤结构模式图
角质层砖泥结构示意
2.皮肤的水化
角质层水化能增加物质进入皮肤的透过 率，这可能是由于表皮组织软化，孔穴 直径增大而导致“海绵”现象，从而有 利于药物通过。若以水性物质为基质再 加以绷带包封，则有利于角质层的水化 作用，可以增加药物的经皮渗透率。
五、经皮渗透性的实验方法
铝箔-纸复 合膜
聚维酮-聚乙 烯醇
纸
Alza/C ibaGeigy Alza/ Bochri nger Alza/C ibaGeigy Alza
Transde rmScop Catapre sTTS Estrade rm Testode rm
贮库
Hale Waihona Puke Baidu
肉色铝-聚 酯复合膜
液体石蜡及 聚异丁烯骨 架 液体石蜡-微 粉硅胶-聚异 丁烯 乙醇
优点：
①使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内； ②避免药物在胃肠道及肝的首过效应；③改善 病人的顺应性，不必频繁给药；④提高安全性， 如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或 注射给药不能终止的危险性。TDS系统在应用 上也具有一定的局限性：①不是所有的药物都 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强 烈刺激性、致敏性的药物；②由于皮肤对药物 的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂 量很小就能产生药效的药物才能选用；③要防 止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引 起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。
二、经皮传递制剂常用材料
（一）压敏胶（Pressure Sensitive 压敏胶（ Adhesive, PSA） ） （二）骨架、贮库和其它构件材料 （三）渗透促进剂
（一）压敏胶（Pressure 压敏胶（ Sensitive Adhesive, PSA） ）
压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。 压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质， 是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借 助于范德华力的一种吸引力。
贴剂的主要结构与分类
1.液态填装及密封袋多层结构（liquid form-fill and seal system） 2.有限速膜的固体多层结构 3.以压敏胶为贮库的整体单层结构 （monolithic system, drug-in adhesive system） 4.骨架扩散型
经皮给药系统的四种类型 a 液态、填充及密封多层结构; b有限速膜的固态 多层系统; c固态整体单层结构; d外周胶粘层多层结构
2.丙烯酸酯压敏胶
（Acrylic PAS） 丙烯酸酯压敏胶具有良 好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳 定，无色透明，无公害。
3.聚异丁烯压敏胶
（Polyisobutylene PSA） 聚异丁烯为具 有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常 稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。
（二）骨架、贮库和其它构件 材料
1.硅酮压敏胶
（Silicone PSA） 硅酮压敏胶为无结晶 固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在73℃~250℃间稳定）及耐化学性，电绝 缘性优良，具有良好的柔性，软化点接 近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于 皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在 其网状结构中有可供分子扩散的“自由 体积”，故对水蒸气、气体及药物有良 好的通透性。
铝 箔
贮库
肉色聚酯
聚酯 薄膜
铝 箔 铝 箔 铝 箔
贮库
透明的聚 酯聚乙烯 复合膜 聚酯
乙烯/醋酸 乙烯共聚 物 乙烯/醋酸 乙烯共聚 物
整体
乙烯/醋酸乙 烯共聚物
（三）渗透促进剂
渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改 变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任 何活性细胞的化学物质，理想的渗透促 进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、 无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好 的相容性，无嗅无味。