免疫抑制剂在移植中的作用

毒性作用
肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收 缩
高血压：肾素-血管紧张素-醛固酮系统 糖尿病：抑制胰岛细胞功能
高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合 成
高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能 高钙血症：抽搐，惊厥，震颤
506
作用机理：与结合蛋白结合，余 同，作用使后者的10-100倍，排 斥反应发生较少
与硫唑嘌呤相比，最大的特点是没有肝 毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致 高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等 副作用
与环孢素A等免疫抑制剂合用时，抑制排 斥反应的同时可减少皮质类固醇、抗淋 巴细胞抗体的用药次数，降低这些药物 引起的非免疫反应毒性
的常见副作用
胃肠道反应，包括腹泻、恶心和胃肠炎
和506与药物源性的肾功能障碍有关，特别 是在移植肾功能延迟恢复的过程中
治疗上应尽量避免有肾毒性的药物！
尚未发现有明显的肾毒性
等应用于6名移植肾功能延迟恢复的高危肾 功能受者，2～12，血药浓度10～20
在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的 信号 耐受诱导的外周清除机制 高剂量耐受 用诱导外周清除 基因工程 病毒载体 转基因
无能
输血效应与无能的作用 缺乏共刺激分子 过客白细胞清除和无反应性诱导 封闭细胞共刺激作用与诱导耐受 4 同种异体移植物在维持耐受中的作用 自身的实质细胞提供大量的分子，缺
乏共刺激分子
调解/抑制和忽略
抑制性细胞的存在 尽管有抗原表达，但T细胞却无反应性
免疫抑制药物的分类
糖皮质激素 小分子药物 蛋白药物
和融合蛋白 静脉内免疫球蛋白
小分子药物
硫唑嘌呤：体内转化为六巯基嘌呤，再 转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸，整合入 细胞分子中，干扰嘌呤核苷酸的合成和 代谢，及的合成及功能
同种免疫的三种信号模式
第一信号：识别由分子递交的抗原 肽之后，通过3复合体传递抗原特异 性识别信号
第二信号：以28为主的细胞表面辅 助分子，通过识别相应配体B7传递 非特异性协同刺激信号
抗原激活信号胞内传导 两条主要途径
磷脂酰肌醇途径： 甘油二脂（）→ 蛋白激酶C（）→转
录因子（κ B） 三磷酸肌醇(3)→ 钙调磷酸酶→ 转录
但最近的报道二者的效果差不多。 更容易产生移植后的糖尿病。 506要比环孢素产生更多的相关 的多瘤病毒肾病，特别是合用。 移植后衡量应用506和环孢素的 标准还是依赖于个体
次黄嘌呤核苷一磷酸盐脱氢酶
抑制剂
骁悉（ , 霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是Hale Waihona Puke Baidu一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为 次黄嘌呤5’磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。 后者则是三磷酸鸟苷（）合成的限速酶。 由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依 赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可 通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可 选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外， 骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产 生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附 因子）的表达
因子 激酶相关途径： → → 激酶→转录因子1
T细胞激活→2和2受体（25）的α链开 始分泌→二者结合→启动β和γ链所介导 的第三信号转导通路→活化蛋白酪氨酸 激酶（)→二者结合招募3激酶→启动→ 激活周期性依赖性激酶（2 ）→激活周 期素（)→使细胞进入分裂周期→T细胞 开始分裂→排斥反应
排斥反应的效应和损害
广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点 干扰血管功能：改变毛细血管的通透性 破坏组织结构：侵犯肾小管（肾小管炎）
和小动脉的内膜（动脉炎） 炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞
改变，降低其功能，使其更易被免疫系 统所识别
预成抗体：天然抗体（)和非天然抗 体()
预存抗体与血管内皮细胞表面的抗 原结合Ⅰ（即时结合），激活补体 系统，导致超级性排斥反应
其他机制包括：转协同刺激信号为凋亡 信号。对于初次免疫反应有抑制作用， 而对于再次反应无作用 ，因此仅用作 预防排斥反应。发明环孢素后其退为二 线用药
钙调神经素抑制剂
环孢素 A：
药理学特点：小肠上段吸收，移植 术后初期吸收较低，4-26%，后期吸 收明显增加，50%以上
作用机理：与结合成复合物→在与 钙调磷酸酶结合→不能脱磷酸根→ 转录失效→T细胞无法激活
移植后的体液反应
移植物上新的抗原决定簇诱发抗体 产生，与血管内皮细胞表面的抗原 结合Ⅱ ，导致加速性排斥反应
移植物耐受
“不战而屈人之兵乃上上之策” 特性 对一些特定的抗原长期不发生免疫反
应 对其他抗原可发生正常的免疫反应 无须采用现行的免疫抑制
清除
耐受诱导的胸腺清除机制 自身肽复合物特异性的的胸腺细胞
2．增殖分化期 抗原复合体能刺激B或T细胞， 使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增 殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋 白、、、、等抗体。T细胞增殖分化为致敏小 淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。
3．效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与 抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫 效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时， 可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎 症因子等免疫活性物质，使抗原所在细 胞破坏或发生异体器官移植的排异反应 等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合， 直接或在补体协同下破坏抗原的过程称 为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫， 其最终效果都是消除抗原，保护机体。
免疫抑制剂在移植中 的应用
概述
众所周知，器官移植的中心问题就 是如何能够抑制移植物的排斥反应。 因此，如何合理的应用免疫抑制剂 是维持移植物的良好功能的关键
免疫反应
1．感应期 为处理和识别抗原的阶段；先由巨 噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之， 暴露出活性部位而与巨噬细胞结合形成复合体， 使T、B细胞得以识别。
造血系统毒性，尤其是白细胞减少和贫 血
感染，和其他免疫抑制剂联合应用时，
雷帕霉素
尽管和506为结构相似的大环内酯类 抗生素，结合在相同的免疫亲和蛋 白（）12上，形成12复合物，但却 有非常不同的免疫抑制机制。506抑 制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖， 而则通过不同的细胞因子受体阻断 信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细 胞由G1期至S期的进程