肺表面活性物质的作用及应用-2015-6-11(岳少杰)
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有助于初始阶段的肺内气体交换 改善肺表面活性物质在气-液界面的分布 减轻气压伤 减少血清蛋白从肺毛细血管的渗出
预防性应用PS的意义
循证医学证明：“六个减少” 减少死亡率 减少严重RDS的发生 减少肺部并发症（CLD、气漏等） 减少其他脏器的严重并发症（如IVH） 减少机械通气的使用及其并发症 减少总体治疗费用
Ramanathan R, et al. J Perinatol. 2013;33(2):119-25.
Meta分析：固尔苏 vs. 牛肺PS
5项RCT研究；529例RDS患儿 比较固尔苏与Beractant（牛肺PS）对RDS早产
儿或有RDS发生风险的早产儿的临床疗效
Singh et al, Pediatrics 2011; 128(6): e1588‐95
《新生儿肺部疾病》(第4版,1981)正式提出 HMD是由于肺的不成熟所致。
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
肺表面活性物质（PS）
是指分布于肺泡内衬 中具有降低液-气界面 表面张力作用的物质
由肺II型上皮细胞分泌
肺表面活性物质有哪些成分？
脂蛋白复合物 脂质 85%～90%
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
Avery(1964)：出版《新生儿肺部疾病》： 总结观察到的表面张力作用, 提出PS可以降 低表面张力，从而维持呼吸末肺泡的稳定， 缺乏PS可致肺不张。HMD时表面张力高， 提示缺乏PS, 但未对病因下最后结论。
日本藤原(Fujiwara,1980)：用牛肺表面活性 物质治疗10例HMD成功。
欧洲指南（2013）
如何确定重复给PS及次数？
重复给药次数：最多不超过4次， 每次间隔8～12 h
随机对照试验显示两剂效果要好于单剂;最 多3剂的Poractant(固尔苏)比单剂更能减少 病死率(13%比21%)和肺气漏(9%比18%)。
重复使用有两种方式 第一剂后固定时间使用第二剂 儿科医师认为有必要时再使用第二剂。
蛋白（ug/umol） 浓度 SP-B SP-C
1.3 +
5.4 +
1%
+
+
Ma CC, Ma S. Open Respir Med J. 2012;6:44-53.
Curosurf、Infasurf 和 Survanta 临床疗效比较
Curosurf→ Infasurf → Survanta→
Unadjusted mortality rates by BW among the three surfactant-treated groups
生后成熟度评估不成熟 比例高
胎龄 呼吸窘迫 （周） 发生率(‰)
37
73.8
38
42.3
பைடு நூலகம்39
17.8
Jain L. Semin Perinatol 2006,30:296-304
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——应激反应缺乏
体内外实验证明：α、β肾上腺素能受 体激动剂均可促进PS的分泌。
Kesecioglu J,等报道, 使用3剂PS的疗效明显优 于1 剂PS，并明显降低ALI/ARDS患者的死亡 率。Kesecioglu J, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:A349.
PS治疗应使用多大剂量？
欧洲的推荐剂量 (2013)： 开始剂量：200mg/kg疗效＞100mg/kg 治疗至少100 mg/kg磷脂，中重度患儿开
欧洲指南（2007）
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
提示RDS进展需重复使用PS者： 持续需氧 需机械通气、 CPAP压力≥6 cmH2O下 FiO2>50%
使用第二剂或第三剂PS，可减少气胸和病 死率（A）。
欧洲指南（2013）
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
首剂200mg/kg疗效优于100mg/kg 多剂量优于单剂量 天然PS疗效优于合成PS制剂
PS治疗应使用多大剂量？
Gregory TJ,等报道, 气管内给予外源性PS4～ 8次 (100mg/kg·次，总量400～800mg/kg)，可 以提高氧含量，减少呼吸机使用时间及降低 死亡率。Gregory TJ, et al. Am J Respir Crit Care Med, 1997; 155:1309–1315.
胎粪吸入会引起RDS吗？
实验研究证据
人胎粪可诱发ALI：Soukka等给10周 龄猪气管内灌入20%人胎粪3mL/kg, 肺组织产生与ALI/ARDS相似的病理 生理改变。
Soukka, et al.Pediatric Pulmonology 1997,23:205–211
Sood SL，et al. Pediatr Pulmonol. 1996 , 22(6):376-86
PS治疗法须考虑的几个问题
用药目的：预防或治疗 种类：天然或人工合成 剂量：首剂至少100mg/kg 首剂的时间：越早越好, 诊断后立即用药 重复用药
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
治疗：拯救性治疗 -确诊的RDS患儿
预防：表面活性剂以预防 -具高风险的早产儿 -极低出生体重儿(BW < 1500 g)
表面活性物质的制剂的分类
天然制剂 半合成制剂 人工合成制剂 重组表面活性物质制剂
临床常用PS制剂种类的比较
天然制剂
人工合成
蛋白成分 起效速度
药物名称
有
快，用药后1～2h症 状减轻
Survanta（美国） Curosurf（意大利） Calsurf（中国）
无 慢
Exosurf（美国）
Curosurf、Infasurf 和 Survanta 成分比较
磷脂酶：分解 胎粪：破坏
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
需使用肺表面活性物质的临床情况
新生儿呼吸窘迫综合征 (确定) 预防性使用孕24-31周，或表面活性物质
明显缺乏的早产儿； 胎粪吸入综合征 肺炎呼吸衰竭 急性肺损伤、ARDS 开胸和肺移植手术后呼吸衰竭 其他：气道疾病，分泌性中耳炎
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
RDS患儿或有RDS高危因素者：均应使用PS， 已证实能降低病死率, 减少肺气漏的发生(A)。 GA＞26周～＜30周: 在产房需要插管或产前 未使用激素者可考虑早期治疗使用PS (A)
欧洲指南（2013）
预防性应用PS
对于RDS发病风险高的早产儿进行肺表面活性 物质的预防性治疗：
支气管镜
可以选择性到特定的肺段；但技术复杂，给药 时间长, 使用1剂需45分钟。Walmrath D, et al. Eur Respir J 2002; 19:805–810.
气管插管
目前新生儿使用标准的给药方法。 1次滴入或1 min内快速滴入有利于更好地分布
欧洲指南（2013）
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
肺表面活性物质及其应用
岳少杰
中南大学湘雅医院新生儿科
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
天然PS：气胸、ROP、BPD等并发症少 Curosurf、Infasurf 和 Survanta 比较：
氧需、改善肺换气： Curosurf更好 病死率 ：3制剂无差别
应采用何种方法给予PS？
雾化吸入
方法简单；但效率低，需要量大，到达肺脏的 量仅为总量的4.5%。Anzueto A, et al.N Engl J Med，1996; 334:1417–1421.
von Neergard (1929)：首次提出肺泡表面 存在一种维持呼吸正常的物质。
Macklin(1946-1954)：首次发现肺泡表面 确实存在一层薄的粘液膜.
Pattle(1955)：首次从动物肺离出肺PS，并 提出NRDS可能是这种物质缺乏所致.
Avery and Mead(1959)：首次阐述表面特 性与肺不张及NRDS的关系。并证实NRDS 是缺乏PS所致。
PS治疗应使用多大剂量？
外源性PS不影响体内PS代谢，但可增加肺泡 内PS的吸收。
外源性PS： 部分进入体内代谢循环 部分在肺泡内被渗出液所抑制 部分粘附在大、小支气管壁上未起作用 约20%～30%从呼吸道排出
出生时肺泡内含有多少PS?
正常足月儿娩出时肺泡内液体中PS的含 量约 20mg/kg（总磷脂）, 生后自主呼吸的 建立，肺泡II细胞大量合成与分泌PS, 生后 24h内肺泡内PS成倍分泌，肺内PS总量可达 80～100mg/kg，约为理论需要量的10～15 倍。肺泡广泛充气形成功能残气量20ml/kg 后，PS逐渐减少并维持在10～20mg/kg左 右，出生后3－7天PS下降到成人水平。
联系：
岳少杰 中南大学湘雅医院儿科 Tel: 13755053455, 0731-
89753044 Email：shaojieyue@163.com
PS治疗应使用多大剂量？
Lachmann B, 等报道, ALI/ARDS 时肺泡 内存在大量的血浆蛋白，血浆蛋白可抑制 PS的活性, 增大PS的量可以对抗血浆蛋白 的抑制作用,对抗1mg血浆蛋白的抑制作用 需1mg PS。
Lachmann B,et al.Intensive Care Med 1994; 20:6–11.
分娩时应急可引起的肾上腺素大量分泌， 正常分娩体内肾上腺素分泌增多。
择期剖腹分娩母婴缺乏应有的应激，体 内肾上腺素分泌不足
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——应激反应缺乏
自然分娩的新生兔在生后 24小时支气管 肺泡灌洗液中 PC 的含量为经剖腹产出 生的新生兔的 8 倍。 择期剖腹产儿RDS的发病率增高。
磷脂 80%～90%
蛋白 10%
亲水性蛋白 SP-A，SP-D 疏水性蛋白 SP-B， SP-C
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
肺表面活性物质的主要作用
降低肺泡表面张力
增加肺顺应性，减少吸气功，使吸气阻力 减少到原来的1/5～1/10 调整肺泡表面张力，稳定肺泡内压
早期：FiO2 0.4 - 0.59 延期： FiO2 ≥ 0.6 按时间 早期：<出生后2 小时内
(Manual of Neonatal care,2007)
PS使用的最佳时间？
首剂的时间：
GA＜26周：FiO2＞0.3 GA＞26周：FiO2＞0.4 出生数天后使用PS(小样本研究),仅短期有 效,对远期预后无作用。
名称 Beractant Calfactant Poractant
商品名
来源
磷脂 浓度 成分
Survanta Infasurf Curosurf
bovine lung
bovine lung lavage
minced porcine lungs
84% 95% 99%
DPPC
DPPC
polar lipids
始治疗用200 mg/kg 我科：
病情严重者：≥200 mg/kg·次 病情一般：≥100mg/kg·次
PS使用的最佳时间？
肺表面活性物质的应用时间 —— 预防、早期或晚期治疗 证据显示：
对RDS高危患儿预防给药更好 其它则应早期治疗
PS使用的最佳时间？
肺表面活性物质的“早期治疗” 按FiO2
液膜扩大时表面张力可达40～50dyn/cm， 液膜缩小时表面张力降低到接近于零 减少肺组织液的生成，防止肺水肿 维持气道的通畅
哪些物质抑制PS活性的活性？
血浆蛋白：抑制
最强: 纤维蛋白单体（比白蛋白大50倍） 纤维蛋白降解产物
其次: 球蛋白、白蛋白
抑制作用的强弱取决于： SP-A对抗抑制 它们各自在肺泡中的相对浓度
RDS发病的9个危险因素
胎龄<28周 出生前未使用激素或激素用量不足 男性 出生时窒息 出生时需要气管插管 母亲患糖尿病 择期剖腹产 多胎 家族易感性
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——医源性早产
呼吸窘迫的发生率和严重程度与胎龄呈反比
择期剖腹分娩RDS儿胎 龄常为37周～40周
胎龄>40周者与阴道分 娩儿无差异
预防性应用PS的意义
循证医学证明：“六个减少” 减少死亡率 减少严重RDS的发生 减少肺部并发症（CLD、气漏等） 减少其他脏器的严重并发症（如IVH） 减少机械通气的使用及其并发症 减少总体治疗费用
Ramanathan R, et al. J Perinatol. 2013;33(2):119-25.
Meta分析：固尔苏 vs. 牛肺PS
5项RCT研究；529例RDS患儿 比较固尔苏与Beractant（牛肺PS）对RDS早产
儿或有RDS发生风险的早产儿的临床疗效
Singh et al, Pediatrics 2011; 128(6): e1588‐95
《新生儿肺部疾病》(第4版,1981)正式提出 HMD是由于肺的不成熟所致。
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
肺表面活性物质（PS）
是指分布于肺泡内衬 中具有降低液-气界面 表面张力作用的物质
由肺II型上皮细胞分泌
肺表面活性物质有哪些成分？
脂蛋白复合物 脂质 85%～90%
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
Avery(1964)：出版《新生儿肺部疾病》： 总结观察到的表面张力作用, 提出PS可以降 低表面张力，从而维持呼吸末肺泡的稳定， 缺乏PS可致肺不张。HMD时表面张力高， 提示缺乏PS, 但未对病因下最后结论。
日本藤原(Fujiwara,1980)：用牛肺表面活性 物质治疗10例HMD成功。
欧洲指南（2013）
如何确定重复给PS及次数？
重复给药次数：最多不超过4次， 每次间隔8～12 h
随机对照试验显示两剂效果要好于单剂;最 多3剂的Poractant(固尔苏)比单剂更能减少 病死率(13%比21%)和肺气漏(9%比18%)。
重复使用有两种方式 第一剂后固定时间使用第二剂 儿科医师认为有必要时再使用第二剂。
蛋白（ug/umol） 浓度 SP-B SP-C
1.3 +
5.4 +
1%
+
+
Ma CC, Ma S. Open Respir Med J. 2012;6:44-53.
Curosurf、Infasurf 和 Survanta 临床疗效比较
Curosurf→ Infasurf → Survanta→
Unadjusted mortality rates by BW among the three surfactant-treated groups
生后成熟度评估不成熟 比例高
胎龄 呼吸窘迫 （周） 发生率(‰)
37
73.8
38
42.3
பைடு நூலகம்39
17.8
Jain L. Semin Perinatol 2006,30:296-304
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——应激反应缺乏
体内外实验证明：α、β肾上腺素能受 体激动剂均可促进PS的分泌。
Kesecioglu J,等报道, 使用3剂PS的疗效明显优 于1 剂PS，并明显降低ALI/ARDS患者的死亡 率。Kesecioglu J, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:A349.
PS治疗应使用多大剂量？
欧洲的推荐剂量 (2013)： 开始剂量：200mg/kg疗效＞100mg/kg 治疗至少100 mg/kg磷脂，中重度患儿开
欧洲指南（2007）
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
提示RDS进展需重复使用PS者： 持续需氧 需机械通气、 CPAP压力≥6 cmH2O下 FiO2>50%
使用第二剂或第三剂PS，可减少气胸和病 死率（A）。
欧洲指南（2013）
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
首剂200mg/kg疗效优于100mg/kg 多剂量优于单剂量 天然PS疗效优于合成PS制剂
PS治疗应使用多大剂量？
Gregory TJ,等报道, 气管内给予外源性PS4～ 8次 (100mg/kg·次，总量400～800mg/kg)，可 以提高氧含量，减少呼吸机使用时间及降低 死亡率。Gregory TJ, et al. Am J Respir Crit Care Med, 1997; 155:1309–1315.
胎粪吸入会引起RDS吗？
实验研究证据
人胎粪可诱发ALI：Soukka等给10周 龄猪气管内灌入20%人胎粪3mL/kg, 肺组织产生与ALI/ARDS相似的病理 生理改变。
Soukka, et al.Pediatric Pulmonology 1997,23:205–211
Sood SL，et al. Pediatr Pulmonol. 1996 , 22(6):376-86
PS治疗法须考虑的几个问题
用药目的：预防或治疗 种类：天然或人工合成 剂量：首剂至少100mg/kg 首剂的时间：越早越好, 诊断后立即用药 重复用药
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
治疗：拯救性治疗 -确诊的RDS患儿
预防：表面活性剂以预防 -具高风险的早产儿 -极低出生体重儿(BW < 1500 g)
表面活性物质的制剂的分类
天然制剂 半合成制剂 人工合成制剂 重组表面活性物质制剂
临床常用PS制剂种类的比较
天然制剂
人工合成
蛋白成分 起效速度
药物名称
有
快，用药后1～2h症 状减轻
Survanta（美国） Curosurf（意大利） Calsurf（中国）
无 慢
Exosurf（美国）
Curosurf、Infasurf 和 Survanta 成分比较
磷脂酶：分解 胎粪：破坏
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
需使用肺表面活性物质的临床情况
新生儿呼吸窘迫综合征 (确定) 预防性使用孕24-31周，或表面活性物质
明显缺乏的早产儿； 胎粪吸入综合征 肺炎呼吸衰竭 急性肺损伤、ARDS 开胸和肺移植手术后呼吸衰竭 其他：气道疾病，分泌性中耳炎
表面活性剂治疗的策略与建议 ——欧洲指南
RDS患儿或有RDS高危因素者：均应使用PS， 已证实能降低病死率, 减少肺气漏的发生(A)。 GA＞26周～＜30周: 在产房需要插管或产前 未使用激素者可考虑早期治疗使用PS (A)
欧洲指南（2013）
预防性应用PS
对于RDS发病风险高的早产儿进行肺表面活性 物质的预防性治疗：
支气管镜
可以选择性到特定的肺段；但技术复杂，给药 时间长, 使用1剂需45分钟。Walmrath D, et al. Eur Respir J 2002; 19:805–810.
气管插管
目前新生儿使用标准的给药方法。 1次滴入或1 min内快速滴入有利于更好地分布
欧洲指南（2013）
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
肺表面活性物质及其应用
岳少杰
中南大学湘雅医院新生儿科
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
何谓肺表面活性物质？
（pulmonary surfactant，PS）
天然PS：气胸、ROP、BPD等并发症少 Curosurf、Infasurf 和 Survanta 比较：
氧需、改善肺换气： Curosurf更好 病死率 ：3制剂无差别
应采用何种方法给予PS？
雾化吸入
方法简单；但效率低，需要量大，到达肺脏的 量仅为总量的4.5%。Anzueto A, et al.N Engl J Med，1996; 334:1417–1421.
von Neergard (1929)：首次提出肺泡表面 存在一种维持呼吸正常的物质。
Macklin(1946-1954)：首次发现肺泡表面 确实存在一层薄的粘液膜.
Pattle(1955)：首次从动物肺离出肺PS，并 提出NRDS可能是这种物质缺乏所致.
Avery and Mead(1959)：首次阐述表面特 性与肺不张及NRDS的关系。并证实NRDS 是缺乏PS所致。
PS治疗应使用多大剂量？
外源性PS不影响体内PS代谢，但可增加肺泡 内PS的吸收。
外源性PS： 部分进入体内代谢循环 部分在肺泡内被渗出液所抑制 部分粘附在大、小支气管壁上未起作用 约20%～30%从呼吸道排出
出生时肺泡内含有多少PS?
正常足月儿娩出时肺泡内液体中PS的含 量约 20mg/kg（总磷脂）, 生后自主呼吸的 建立，肺泡II细胞大量合成与分泌PS, 生后 24h内肺泡内PS成倍分泌，肺内PS总量可达 80～100mg/kg，约为理论需要量的10～15 倍。肺泡广泛充气形成功能残气量20ml/kg 后，PS逐渐减少并维持在10～20mg/kg左 右，出生后3－7天PS下降到成人水平。
联系：
岳少杰 中南大学湘雅医院儿科 Tel: 13755053455, 0731-
89753044 Email：shaojieyue@163.com
PS治疗应使用多大剂量？
Lachmann B, 等报道, ALI/ARDS 时肺泡 内存在大量的血浆蛋白，血浆蛋白可抑制 PS的活性, 增大PS的量可以对抗血浆蛋白 的抑制作用,对抗1mg血浆蛋白的抑制作用 需1mg PS。
Lachmann B,et al.Intensive Care Med 1994; 20:6–11.
分娩时应急可引起的肾上腺素大量分泌， 正常分娩体内肾上腺素分泌增多。
择期剖腹分娩母婴缺乏应有的应激，体 内肾上腺素分泌不足
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——应激反应缺乏
自然分娩的新生兔在生后 24小时支气管 肺泡灌洗液中 PC 的含量为经剖腹产出 生的新生兔的 8 倍。 择期剖腹产儿RDS的发病率增高。
磷脂 80%～90%
蛋白 10%
亲水性蛋白 SP-A，SP-D 疏水性蛋白 SP-B， SP-C
内容
肺表面活性物质及组成 肺表面活性物质的作用 肺表面活性物质的应用 我们的临床观察体会
肺表面活性物质的主要作用
降低肺泡表面张力
增加肺顺应性，减少吸气功，使吸气阻力 减少到原来的1/5～1/10 调整肺泡表面张力，稳定肺泡内压
早期：FiO2 0.4 - 0.59 延期： FiO2 ≥ 0.6 按时间 早期：<出生后2 小时内
(Manual of Neonatal care,2007)
PS使用的最佳时间？
首剂的时间：
GA＜26周：FiO2＞0.3 GA＞26周：FiO2＞0.4 出生数天后使用PS(小样本研究),仅短期有 效,对远期预后无作用。
名称 Beractant Calfactant Poractant
商品名
来源
磷脂 浓度 成分
Survanta Infasurf Curosurf
bovine lung
bovine lung lavage
minced porcine lungs
84% 95% 99%
DPPC
DPPC
polar lipids
始治疗用200 mg/kg 我科：
病情严重者：≥200 mg/kg·次 病情一般：≥100mg/kg·次
PS使用的最佳时间？
肺表面活性物质的应用时间 —— 预防、早期或晚期治疗 证据显示：
对RDS高危患儿预防给药更好 其它则应早期治疗
PS使用的最佳时间？
肺表面活性物质的“早期治疗” 按FiO2
液膜扩大时表面张力可达40～50dyn/cm， 液膜缩小时表面张力降低到接近于零 减少肺组织液的生成，防止肺水肿 维持气道的通畅
哪些物质抑制PS活性的活性？
血浆蛋白：抑制
最强: 纤维蛋白单体（比白蛋白大50倍） 纤维蛋白降解产物
其次: 球蛋白、白蛋白
抑制作用的强弱取决于： SP-A对抗抑制 它们各自在肺泡中的相对浓度
RDS发病的9个危险因素
胎龄<28周 出生前未使用激素或激素用量不足 男性 出生时窒息 出生时需要气管插管 母亲患糖尿病 择期剖腹产 多胎 家族易感性
择期剖宫产儿为何易患RDS？
表面活性物质缺乏——医源性早产
呼吸窘迫的发生率和严重程度与胎龄呈反比
择期剖腹分娩RDS儿胎 龄常为37周～40周
胎龄>40周者与阴道分 娩儿无差异