庆大霉素PPT课件

【抗菌谱】
各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠
杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。 沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆 菌、 嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。 铜绿假单胞菌菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素
敏感，其中以妥布霉素为最强。
结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星
抗菌作用机理
第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素 Aminoglycosides & Polymyxin 一、氨基苷类抗生素的共性 二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用 三、多粘菌素类
分

类
来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素
来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星
天然来源

半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B



耳毒性：氨基糖苷类阻碍耳蜗柯蒂器毛细胞与前庭感觉细胞糖 代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受 损，导致听力损害，平衡失调和视动协调障碍。 肾毒性：氨基糖苷类经肾小球滤过，但不从肾小管排泄，可在 肾皮质组织内高浓度聚集，可引起近曲小管上皮溶酶体破裂， 线粒体损害，钙调节转运受阻，轻者可引起肾小管肿胀，导致 肾小管坏死。 神经肌肉阻滞作用：氨基糖苷类与突触前膜钙结合部位结合， 阻止乙酰胆碱的释放，可引起神经肌肉接头的传递阻滞，可由 此发生呼吸肌麻痹而窒息死亡。
3 卡那霉素（kanamycin）由链丝菌培养液获得。 其抗菌谱与链霉素相似，但稍强，对多数常见的革兰阴性菌及结 核菌有效，但对绿脓杆菌无效。 卡那霉素由于毒性及耐药菌较多见，其在临床应用已为庆大霉素 等其他氨基苷类药所取代。 4. 妥布霉素（tobramycin）由链丝菌培养液提得，卡那霉素B脱氧
【体内过程】
强极性化合物（碱性抗生素），脂溶性小，胃肠道不吸收或 极少吸收（<1%）。
除链霉素外，与血浆蛋白很少结合（<10%） 。
主要分布于细胞外液，肺和脑脊液很少。 消除t1/2平均可达112～693小时。 肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10～50倍，肾毒性越大 可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆 t1/2长5～6倍。当肾功能减退（无尿）时其浓度与t1/2均明显增 加。 氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排 出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍。
1 抗生素后效应 PAE；每日一次给药与多次给药相当 2 浓度依赖性杀菌；碱性环境抗菌作用强 3 初次接触效应，初次接触比多次接触杀菌作用强
【不良反应】
1. 耳毒性Ototoxicity destruction of sensory cells in the cochlea and vestibular apparatus 一为前庭功能损害 新霉素（已少用）＞卡 那霉素＞链霉素＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。
庆大霉素（gentamicin）
Weinstein于1963年发现，目前临床最为常用的广谱氨基苷类。
庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染： ①严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、 脑膜炎等、庆大霉素是首选药； ②铜绿假单胞菌感染，庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作用， 但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低；
庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是： 作用部位：内耳感觉上皮细胞膜和线粒体 结果：毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储 存，改变细胞内酶活性和离子浓度，毛细胞内环境紊乱，细胞各方 面代谢障碍，致细胞变性、坏死，导致前庭和耳蜗功能损害。 庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。 庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。 庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功 能，减少内淋巴分泌。 用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依 据。
抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2～4倍
对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强； 但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。 妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感 染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者， 如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。 妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。
③病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，庆大霉素与广谱半合成青霉 素类（羧苄西林或哌拉西林等）或头孢菌素联合应用可以提高疗效； ④与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治 疗革兰阴性杆菌心内膜炎； ⑤庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备；
⑥庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但 因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。
1 Initiation: 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成， 2 Elongation：选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上 的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；
3 Termination：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已 合成的肽链不能释放并阻止 70S 核蛋白体的解离，最终造成 菌体内核蛋白体的耗竭。 杀菌特点：
局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。
药物相互作用
o氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万
古霉素合用能增加肾脏毒性。 o呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳 毒性。 o苯海拉明、等抗组胺药可掩盖氨基苷类的耳毒性。
o氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松
弛作用，可导致呼吸抑制。
另一为耳蜗神经损害 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞ 庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素。国内对1039例聋哑患者的调查结果 表明，因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。 2. 肾毒性Nephrotoxicity proximal tubular cell damage 主要损害近 曲小管上皮细胞，但不影响肾小球 新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素 ＞链霉素，奈替米星肾毒性很低。 3. 神经肌肉阻断作用 neuromuscular paralysis当出现神经肌肉麻 痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。 4. 过敏反应 氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发 热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏 休克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。
链霉素（streptomycin）
1942年Waksman从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使 用的第二个抗生素。给当时被认为不治之病的结核病人带来福音。
链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题， 限制了它的临床应用。 目前临床主要用于：①鼠疫与兔热病，对此链霉素是首选药； ②布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果； ③感染性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素 为首选； ④结核病，链霉素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他 抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生； 链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球 震颤。多是可逆的。严重者可致永久性耳聋。对肾脏的毒性为氨基 苷类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。
1. Aminoglycoside uptake into renal tubule cells and the inner ear appears to be saturated at relatively low serum levels, suggesting that higher peaks do not necessarily result in a greater risk of toxicity. The conclusion that the pulse dosing of aminoglycosides is safer is inevitable. The main objectives of the pulse dosing strategy are to: achieve a high aminoglycoside peak (>10 x MIC) to maximize efficacy. allow a drug-free interval of 3 - 5 hours to minimize toxicity and permit the reversal of the adaptive post-exposure resistance.
• 1 带阳离子的氨基糖苷类抗生素与菌外膜阴离子快速结合，
并聚集，然后以细菌呼吸链中的辅酶Q为载体，跨膜进入 菌体，与核蛋白体30S亚基不可逆地结合，干扰蛋白质合成 的“翻译过程; 静止期杀菌
• 2 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透
性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡
抗菌机制 ：影响蛋白质合成的许多环节：
5 阿米卡星（amikacin）
丁胺卡那霉素，其抗菌谱为本类药物中最宽的。
突出优点：对许多肠道革兰阴性菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳 定，与羧苄西林或头孢噻吩合用。
连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，阿米 卡星仅可为革兰阴性菌所产生的一种乙酰转移酶AAC（b‘）所钝化 而耐药 由于细胞壁屏障作用，致使药物不能有效渗入细菌体也可导致耐 药株产生。 6.奈替米星（netilmicin） 新型氨基苷类抗生素。 像阿米卡星不被大多数钝化酶灭活 对一些革兰阴性杆菌较强抗菌活性 对某些耐其他氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌也 有效。 奈替米星的耳、肾毒性是氨基苷类抗生素中最低者。
7.西索米星（sisomicin） 由小单孢菌发酵液中获得 抗绿脓杆菌作用比庆大霉素强两倍 对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变形杆菌和化脓性球 菌也有良效。 毒性约比庆大霉素大两倍。 8.新霉素（neomycin） 抗菌谱似卡那霉素。 毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害，
口服很少吸收，毒性较小，可用于肠道感染和肠道消毒。
源自文库
氨基糖苷类抗生素分类



第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素；含完全 羟基化；对需氧G-杆菌和粟粒性结核显著疗效； 假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。 第二代：庆大霉素、小诺米星；含有脱氧氨基 糖对假单孢菌有抑杀能力；抗菌谱更广，对耐 药菌也有抑杀作用。 第三代：奈替米星和阿米卡星；耐钝化酶，对 MRSA也有效，耳毒、肾毒低。
耐药性
主要是细菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。 已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别 作用于相关碳原子上的NH2或OH基团，使之生成无效物。 一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被 一种酶所钝化。 因此，在不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。 产生钝化酶的质粒（或DNA片段）可通过接合方式在细菌细胞间 转移，使原来不耐药的细菌细胞产生耐药性。
第四十章 抗病毒药
1．根据病毒核酸基因分： DNA 病毒 （乙肝）和RNA 病毒（HIV,SARS） 2．以引起疾病的流行病学和临床特 点分：呼吸道病毒，肠道病毒，肝炎 病毒，痘类病毒，疱疹病毒，HIV
抗病毒药的基本原理



病毒复制与人体细胞代谢与增殖的差异：许多病毒利 用其特异性的DNA聚合酶并可能比人体细胞DNA聚合 酶对DNA抑制剂更敏感。 因此许多核酸衍生物被用作抗病毒药。 被病毒感染的细胞倾向于增加对这些抗病毒药的摄取， 因此，增加特异性还可设计一些药物作用于病毒感染 有关的酶系统活化成有效药物，而不对正常细胞造成 影响。 与抗生素相比，抗病毒药物的特异性仍较差，并随着 剂量的增加，特异性降低，对宿主的毒性增大。
梅尼埃病是1861年法国医生Meniere首次描述 临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。
大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。 1948年Fowler［3］首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作 用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基苷类抗生素耳毒作 用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严 重的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未 受到专业人士的重视。 直到1978年Beck等［4］报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅 尼埃病，20多年来，目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路 切除术”，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。