阿帕替尼逆转耐药推广幻灯

死亡率高
肿瘤细胞的多药耐药是导致患者死亡的最主要原因
复发率高
tumor
drug
治疗困难 内部资料
MDR
World Cancer Report 2014
ABC转运蛋白过表达是多药耐药的重要原因
ATP结合盒式转运蛋白 ATP-binding cassette (ABC) transporters 过度表达的蛋白会将结构和作用机制不同的抗肿瘤药物外排到肿瘤细胞外， 是产生多药耐药性的主要原因。
拓展
内部资料
小结
• 在中国的临床肿瘤治疗中，紫杉烷类药物使用最多的癌种
是肺癌、乳腺癌和胃癌，所以建议阿帕替尼在逆转MDR方
面的推广分三步走：从适应症（胃癌）开始 → 在基数最高
的癌种（肺癌）上发力 → 在紫杉烷类药物广泛使用的癌种
（乳腺癌）上拓展。
内部资料
阿帕替尼提高裸鼠模型中紫杉醇的抗肿瘤活性
阿帕替尼+紫杉醇
移植后天数 阿帕替尼显著提高紫杉醇在ABCB1耐药的KBv200细胞（表皮癌）裸鼠异种移植瘤 模型中的药效 内部资料
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
阿帕替尼逆转化疗耐药机制示意图
阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高紫杉醇等化疗药物在耐 药细胞移植裸鼠体内的疗效。 阿帕替尼在临床上可联合使用紫杉醇等化疗药物，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、肉瘤等的治疗，逆转耐药，为患者带来治疗转机。 内部资料
• 用药时长：7例中有4例仍在继续用药，最长已达10.73个月
阿帕替尼联合紫杉的耐受性较好 • 阿帕替尼剂量：全部为850mg • 联合方案：3例POF方案，4例紫杉单药 入组的均为难治患者（多线治疗失败患者，且7例中6例已出现腹膜转移），
观察到良好疗效。
该研究正在开展中，详细数据有待后续公布
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制
• 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据及典型病例 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的市场分析及切入点
内部资料
阿帕替尼逆转治疗晚期胃癌化疗耐药的临床研究
研究性质：阿帕替尼逆转治疗晚期胃癌化疗耐药的单臂、探索性临床研究 研究目的：探索晚期胃癌患者在多个化疗药物治疗进展后新的治疗方案 研究设计：
人体中已确定的ABC转运蛋白有48种，在MDR中发挥重要作用的有3种。
外排底物： 阿霉素、 甲氨蝶呤、 米托蒽醌等
外排底物： 阿霉素、 甲氨蝶呤等
外排底物： 阿霉素、 紫杉醇、 长春新碱等
细胞外
乳腺癌耐药蛋白 BCRP/ABCG2
多药耐药相关蛋白 MRP/ABCC1
P糖蛋白 MDR1/ABCB1
内部资料
多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因
多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对
其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。 世界卫生组织《全球癌症报告2014》显示： 全球癌症病例呈现快速增长的趋势 大约30-80%的肿瘤细胞在化疗过程中产生耐药
多西他赛临床应用：乳腺癌、肺癌、胃癌居前三
多西他赛各癌种临床应用分布情况
其他癌种, 17% 宫颈癌, 6% 头颈癌, 7% 胃癌, 8% 乳腺癌, 33%
乳腺癌 肺癌 胃癌 头颈癌 宫颈癌 其他癌种
肺癌, 29%
内部资料
数据来源：IMS Oncology Analyzer, MAT 1Q 2014
紫杉烷类贯穿三大癌种的各线治疗
含紫杉醇/多西他赛化疗方案在三大癌种中的分布
乳 腺 癌
√
√
wenku.baidu.com
√
√
√
癌 种
肺 癌
√ √
新辅助
√ √
辅助
√ √
一线
√ √
二线
√
三线
胃 癌
内部资料
治疗线数
推广建议 三步走
乳腺癌 肺癌 胃癌
胃癌
肺癌 胃癌
紫杉烷类药物耐药
从适应症
开始
在基数最 高的癌种
上发力
在紫杉烷类药物广 泛使用的癌种上
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
阿帕替尼对ABC转运蛋白介导的紫杉醇耐药最为明显
35 30
逆
倍 数 转 25 ABCB1过表达 的细胞
32.9
0.75μmol/L 阿帕替尼 1.5μmol/L 阿帕替尼 3.0μmol/L 阿帕替尼 ABCG2过表达 的细胞
内部资料
数据来源：IMS Data
紫杉醇临床应用：肺癌、卵巢癌、乳腺癌居前三
紫杉醇各癌种临床应用分布情况
其他癌种, 21%
肺癌, 22%
肺癌 卵巢癌 乳腺癌
食管癌, 6% 宫颈癌, 15% 卵巢癌, 20%
宫颈癌
食管癌
其他癌种
乳腺癌, 16% 内部资料
数据来源：IMS Oncology Analyzer, MAT 1Q 2014
内部资料
典型病例
WZMI，男，42岁，胃体胃窦局限浸润型印戒细胞癌，腹腔、腹膜后淋巴结肝转移
治疗史
手术 根治性全 胃切除术 辅助 5-FU+LCF+紫 杉醇 8周期 一线 FOLFOX 8周期 一线维持 二线 替吉奥7周期 三线 FOLFOX 3周期 四线 FOLFIRI 4周期 五线 六线 多西他赛+雷 阿帕替尼 替曲塞 2周期 7周期
2015-8-14 起开始进行阿帕替尼+POF方案（含紫杉醇）给药
2015-8-11
总体评价
2015-10-26
PR
2016-1-4
PD
2016-4-18
PR
—
内部资料
小结
• 多药耐药（MDR）是肿瘤化疗面临的棘手问题，阿帕替尼可通 过抑制ABC转运蛋白来逆转MDR，尤其对紫杉烷类药物有明 显效果； • II期研究初步显示，阿帕替尼对紫杉烷类化疗方案产生耐药的
细胞内
内部资料
Zhe-Sheng Chen et al, Cancers 2014, 6, 1925-1952
阿帕替尼通过抑制ABC转运蛋白的外排作用逆转多药耐药
阿帕替尼显著提高ABCB1或ABCG2底物药物在过表达ABCB1和过表达 ABCG2（野生型）细胞中的细胞毒作用。 阿帕替尼未改变亲代细胞和过表达ABCC1细胞中的特定底物的细胞毒作用。 内部资料
阿帕替尼联合含紫杉醇方案治疗 对化疗（含紫杉烷类化疗方案）产生 耐药的局部晚期或转移性胃腺癌患者 （N=20） • • • 疾病进展 死亡 不可耐受的毒性
主要终点：DCR 次要终点：ORR、PFS、OS、安全性和QoL
内部资料
研究结果
阿帕替尼逆转紫杉耐药，从细胞—动物—人均显示良好疗效 • 疗效评价：7例中3例SD，3例PR，1例不可评价
20
* 15
10 5 0
阿霉素
1.81 2.36
8.65 6.81
6.85
5.04
2.08
2.51
紫杉醇
拓扑替康
*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50 表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数
随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大
内部资料
Fu LW et al, Cancer Res; 70(20); 7981–91
阿帕替尼逆转化药耐药
中央医学事务系统
内部资料
提纲
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制
• 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据及典型病例 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的市场分析及切入点
内部资料
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制
• 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据及典型病例 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的市场分析及切入点
局部晚期或转移性胃腺癌，有显著疗效的同时不良反应可控；
内部资料
• 肿瘤的多药耐药及阿帕替尼的逆转作用机制
• 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的临床数据及典型病例 • 阿帕替尼逆转紫杉烷类化疗耐药的市场分析及切入点
内部资料
紫杉烷类药物的市场地位
紫杉烷类（含紫杉醇和多西他赛）在肿瘤的细胞毒性药物中市场份额第一