阿帕替尼临床 研究数据解读(MOA2nd)

1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677
பைடு நூலகம்
R
(N=273)
分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个
• 主要终点：总生存期（OS） • 次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制 率 （DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 （Safety)
ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
Terman分离 提纯VEGFR25
1787
1800
一些德国病理学家观察到 部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在 肿瘤进展中重要致病作用1
1971
1983 & 1989
Dvorak.H.F及 其同事发现了 VPF/VEGF3
1990s
Ferrara.N与他 的同事确立了 VEGF的重要地 位4
阿帕替尼临床研究数据解读
江苏恒瑞 袁磊
主要内容
• 研究背景 • 临床前研究 • 临床研究
– I期临床研究 – II期临床研究 – III期临床研究
• 总结
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
持续的 增殖信号
细胞能量异常 逃避 生长抑制 避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼有效控制肿瘤进展 显著优于安慰剂组
疗效指标 阿帕替尼组 安慰剂组 P值 0.1695 <0.0001 0.5532 中心研究者评价 ORR* 2.84% 0.00% DCR** 42.05% 8.79% 独立影像学评价委员会评价 ORR* 1.70% 0.00%
<0.001 0.511
生存率（%）
时间（天）
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者 总生存时间
ITT人群 OS 4.83 vs2.50 4.27 vs2.50 4.27 vs4.83 HR 0.37 0.41 1.28 95%CI 0.22-0.62 0.24-0.72 0.75-2.17 850mg qd组 vs安慰剂组 425mg bid组vs安慰剂组 425mg bid组vs850mg qd组
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P <0.0001）
P值 <0.001 0.0017 0.119
生存率（%）
时间（天）
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
阿帕替尼有效控制肿瘤进展 优于安慰剂组
疗效指标 安慰剂组 阿帕替尼 850mg qd组 ITT人群 患者数 ORR* DCR** 患者数 ORR* DCR** 48 0.0% 10.42% 43 0.0% 11.63% 47 6.38% 51.06% PPS人群 41 7.32% 58.54% 40 15.0% 40% 46 13.04% 34.78% 阿帕替尼 425mg bid组
阿帕替尼
425mg bid
17.39
32.61 39.13 39.13 39.13 34.78
阿帕替尼 850mg qd
2.13
2.13 4.26 0 8.51 2.13
阿帕替尼
425mg bid
6.52
4.35 8.70 4.35 10.87 4.35
手足综合症
腹泻
4.17
4.17
25.53
17.02
ASCO 2014.Abstract #4003
总结
• 艾坦（阿帕替尼）--精准强效 全球首个晚 期胃癌的抗血管生成药物
– 艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗肿瘤 血管生成 – 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组 的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长 2.6个月，死亡风险下降接近40% – 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、 可逆转
有效性：
• •
PFS：3.67个月 vs 3.20个月 OS：4.83个月 vs 4.27个月
– –
安全性：850mg qd 3/4级不良反应发生率更低 便捷性：850mg qd 更方便
•
阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mg qd
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究— 来自中国的突破性研究
随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计
阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181) 随 疾病进展或 安慰剂 qd（28天为1周期） (N=92) 符合终止标准 访 至 死 亡 80%死 亡事件 进行统 计分析
二线治疗失败 晚期胃癌患者
1000mg/天,N=3 850mg/天,N=6
750mg/天,N=3
500mg/天,N=3 起始剂量
250mg/天，N=4*
Data on file
*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。
阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论
• 剂量：最大耐受剂量为850mg, qd • 药代动力学：T½为9小时，支持qd给药， 也支持bid给药 • 常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综 合征等，绝大多数为1-2级不良反应
贫血
中性粒细胞减少 血小板减少 白细胞减少 高血压 蛋白尿
3-4级不良反应发生率 安慰 剂组
6.25
4.17 4.17 4.17 0 0
安慰 剂组
18.7 5 6.25 12.5 0 8.33 4.17 12.5 0
阿帕替尼 850mg qd
19.15
38.30 29.79 48.94 40.43 27.66
常见不良反应*
高血压 蛋白尿 手足综合征 *：可评估患者为46例
Data on file
1-2级（例）
29 16 15
3-4级（例）
3 6 6
阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究
研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。 主要入选项标准 • 病史 • 二线治疗失败 • 可测量病灶 • ECOG 评分0 or 1 • 合适的肝肾功能 主要终点: 无进展生存期（PFS) 次要终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性
VEGFR-2是血管生成的中心调控者
阿帕替尼药物简介1
• 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 • 商品名称：艾坦®
• 分子式：C25H27N5O4S
• 分子量：493.58 • 作用机制：高度选择性竞争细 胞内VEGFR-2的ATP结合位点， 阻断下游信号转导，抑制肿瘤
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
45.65
28.26
2.08
0
4.26
2.13
13.04
6.52
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论
• •
阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid
–
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论
• 阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提 供新的治疗选择
– 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在艾坦组的中 位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6 个月，死亡风险下降接近40% – 阿帕替尼的安全性较好 – 胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高 患者依从性
基因组不稳 定性和突变
持续 血管生成 侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
血管生成理论的进展历程
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生 长是血管生成依赖的2
临床前研究证实艾坦的有效性
• 抑制肿瘤血管芽生
临床前研究证实艾坦的有效性
• 抑制血管腔生成
阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究
研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据
当剂量为1000mg/天时出现剂量限 制性毒性（DLT） 当剂量为8500mg/天时未出现剂量 限制性毒性（DLT），850mg/天为 最大耐受剂量（MTD）
FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149)
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
ITT人群 PFS HR 95%CI
P值
850mg qd组 vs安慰剂组
425mg bid组vs安慰剂组 425mg bid组vs850mg qd组
3.67 vs1.40
3.20 vs1.40 3.20 vs3.67
0.18
0.21 1.22
0.10-0.34
0.11-0.38 0.68-2.20
<0.001
DCR**
31.82%
10.99%
0.0002
*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例
**疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼总体安全性较好
3/4级不良事件发生率中有统计学差异的不良事件， 仅有手足综合症
ASCO 2014.Abstract #4003
1.阿帕替尼说明书
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
IC50（nM）* 作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FGFR-1 FLT-3 阿帕替尼1 70 2 -537 420 >10000 -索拉非尼2 -90 --68 580 58 舒尼替尼3 2 10 17 8 ---帕唑帕尼4 10 30 47 84 74 ---
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
(n=48)
A：Placebo 模拟片 po qd
(N=144) 随 (n=48) 机 (n=48)
B：Apatinb 850mg po qd C：Apatinib 425 mg po bid
阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者 无进展生存时间
*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例
Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25
阿帕替尼850mg qd组 3/4级不良反应发生率更低
1-4级不良反应发生率 血液学/非血 液学不良反应