细胞因子
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趋化因子受体 CC Receptors CCR1 CCR2A & B CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7/EBI1 CCR8 CCR9/10 配体 MIP-1α,RANTES, MCP-1, MCP-1, MCP-3, MCP-5 Eotaxin, RANTES, MCP-2,3,4 MIP-1α, RANTES, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES MIP-3α/LARC/Exodus-1 MIP-3β/ELC I-309/mTCA-3 MCP-1,3
干扰素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制的细胞因子，包括 IFN,IFN,(I型);IFN(II型)
肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等
6Ckine/SLC MIP-1α MIP-1β MIP-3β/ELC RANTES CKβ8/MPIF1 Exdous-2
Lymphoid F, M, L, N, E, MC, F, M, L, N, MC Tumor cell lines Thymus, Lymph nodesT, ME, F, M, Various cell lines Liver, lung, bone marrownode tissues Lymph
b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、
gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区
c. LIFR,含2个EpoR区 d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连
接受体
免疫球蛋白超家族（IgsF）
结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型：
表7-9。 CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞
趋化因子 Eotaxin Hcc-1 1-309/TCA-3 LARC MCP-1 MCP-2 MCP-3 MCP-4 MCP-5(murine only) MRP-2(murine only) 来源 Lung, Heart, EC Spleen, Liver, BM T, MC Liver, lung F, M, L, EC, EP, Tumor cell lines lines Lung, Colon, Intestine M, Lymph Node, Lung Macrophage cell line Macrophage cell line 靶细胞 E, Ba M, HPC M, N, Ba L M, T, E, Ba, NK, M, T, E, Ba, NK M, T, E, Ba, NK N, DC M,T,E B,T B,T
TNFR超家族
结构特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构 域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、
CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG
可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症
细胞因子的基因治疗
将细胞因子基因通过
in vivo 或 ex vivo的 途径导入病人体内，通过体内表达细胞 因子治疗疾病。 例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子 的腺病毒或裸DNA直接体内注射等
细胞因子的种类
1、白细胞介素(Interleukin,IL) 2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 3、干扰素(Interferon,IFN) 4、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 5、趋化因子(Chemokine) 6、生长因子(Growth factor)
细胞因子
Cytokine
细胞因子概念
由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、 调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分 子蛋白质。
细胞因子研究历史
1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因 子，并形成研究细胞因子的专门学说——细胞因子学
sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 小部分为分泌型，如sIL-4R、 sIL-6R等
sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物学活性：
膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”
细胞因子的主要生物学效应
1、抗感染和抗肿瘤作用 2、免疫调节作用、 3、参与细胞凋亡 4、刺激造血细胞增埴分化 5、促进各种细胞的生长和分化 6、参与和调节炎症反应 7、细胞因子异常可导致疾病的发生
趋化因子受体超家族(ChRsF)
结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体 G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。 又称7个穿膜区受体超家族。 成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR
表7-10： CC家家族
结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR, 即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
成员
a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、
IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区
In research
T, N
L,M
T
细胞因子的产生
正常细胞
如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细 胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内 皮细胞等。
Th1
Th2
细胞因子分泌
IL-2, IFN, TNF, IL-3, GM-CSF, TNF 细胞免疫,迟发性变态反应
IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL13,GM-CSF, TNF 体液免疫,速发型变态反应
a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3
个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK
免疫应答
免疫防御
HIV感染,疟疾(早期抵抗作用), 结 核病(保护作用)
疟疾(晚期抵抗作用), 妊娠(胚胎保 护)
免疫病理效应
自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自 身免疫性甲状腺疾病, 急性移植排 斥,类风湿关节炎,多发性硬化症,习 惯性流产
HIV感染进展至AIDS，结核(加重 病程)， 慢性移植物抗宿主反应,哮 喘,春季结膜炎, 系统性红斑狼疮
通过与细胞因子受体结合而发挥效应
旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,
•多相性、 网络性效应
细胞因子受体
免疫球蛋白超家族（IgsF） 造血细胞因子受体超家族（HCKRsF） 趋化因子受体超家族（ChRsF） TFN受体超家族（TNFRsF）
IFN受体家族
趋化因子(Chemokine)
具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫 应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为 CXC,CC,C,CX3C亚家族 生长因子(Growth factor) 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生 长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因 子等。 转化生长因子-β(transforming growth factorβ)
细胞因子与临床
与疾病：
细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高
补充和添加 阻断和拮抗
与治疗：
临床治疗常见疾病
一.
感染性疾病 二. 肿瘤 三. 移植物的排斥 四. 血细胞减少症 五. 超敏反应 六. 治疗自身免疫性疾病
细胞因子抑制剂的临床应用举例
细胞因子受体共同链
两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚 或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链, 低亲和力受体）和一个参与信号转导链（ 链，高亲和力受体）。
IL-2受体 IL-2受体由3条肽链组成，包括 （CD25）、（CD122）、（CD132）
可溶性细胞因子受体(sCKR)
产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、
已批准上市的细胞因子基因工程药物
名称 IFNα 适应症 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS
IFNγ
G-CSF GM-CSF Epo IL-2 IFNβ IL-11 干细胞因子 (SCF) EGF
慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎
自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障 碍性贫血 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 多发性硬化症 放化疗所致血小板减少症 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 外用药治疗烧伤、溃疡
T, Thymocytes M, T, N, Ba, E, MC, NK, DC, NK L MC, DC T, M, N T
NCC/LEC
CKβ6/MPIF2/ LMC eotaxin-2 TARC
liver
Monocyte, T lymphocyte In disease condition Thymus
白细胞介素(Interleukin,IL)
国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞 因子，包括IL-1~IL-26 集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细 胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,MCSF, Epo,Tpo,等
肿瘤细胞
如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。
基因工程技术
从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重 组细胞因子。
细胞因子结构与功能特点
1、 小分子蛋白，单链或双链，多含糖基 2、量微而活性强 3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应 4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine） ; 局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半 衰期很短,短时效应 5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应 6、生理调节、病理反应；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关
目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细 胞有广泛抑制作用的细胞因子。
表7-8：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞
趋化因子 IL-8 ENA-78 GCP-2 GRO-α(MGSA) GRO-β(MIP-2α) GRO-γ(MIP-2β) IP-10 MIG NAP-2 PF-4 BLC SDF-1 来源 M,T,EP,EC EC, Platelests Osteosarcoma cells M,EC,Tumor cells MC,CM,ME MC,CM,ME M,F,EC M Platelets Platelets Spleen, lymph node Stromal cells 靶细胞 N, T, Ba N N N N N Activated T, TIL Activated T, TIL N, Ba F, Ec B,T,M T, CD34+ Cells
干扰素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制的细胞因子，包括 IFN,IFN,(I型);IFN(II型)
肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等
6Ckine/SLC MIP-1α MIP-1β MIP-3β/ELC RANTES CKβ8/MPIF1 Exdous-2
Lymphoid F, M, L, N, E, MC, F, M, L, N, MC Tumor cell lines Thymus, Lymph nodesT, ME, F, M, Various cell lines Liver, lung, bone marrownode tissues Lymph
b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、
gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区
c. LIFR,含2个EpoR区 d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连
接受体
免疫球蛋白超家族（IgsF）
结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型：
表7-9。 CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞
趋化因子 Eotaxin Hcc-1 1-309/TCA-3 LARC MCP-1 MCP-2 MCP-3 MCP-4 MCP-5(murine only) MRP-2(murine only) 来源 Lung, Heart, EC Spleen, Liver, BM T, MC Liver, lung F, M, L, EC, EP, Tumor cell lines lines Lung, Colon, Intestine M, Lymph Node, Lung Macrophage cell line Macrophage cell line 靶细胞 E, Ba M, HPC M, N, Ba L M, T, E, Ba, NK, M, T, E, Ba, NK M, T, E, Ba, NK N, DC M,T,E B,T B,T
TNFR超家族
结构特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式 b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构 域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、
CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG
可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症
细胞因子的基因治疗
将细胞因子基因通过
in vivo 或 ex vivo的 途径导入病人体内，通过体内表达细胞 因子治疗疾病。 例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子 的腺病毒或裸DNA直接体内注射等
细胞因子的种类
1、白细胞介素(Interleukin,IL) 2、集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 3、干扰素(Interferon,IFN) 4、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 5、趋化因子(Chemokine) 6、生长因子(Growth factor)
细胞因子
Cytokine
细胞因子概念
由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、 调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分 子蛋白质。
细胞因子研究历史
1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因 子，并形成研究细胞因子的专门学说——细胞因子学
sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 小部分为分泌型，如sIL-4R、 sIL-6R等
sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物学活性：
膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”
细胞因子的主要生物学效应
1、抗感染和抗肿瘤作用 2、免疫调节作用、 3、参与细胞凋亡 4、刺激造血细胞增埴分化 5、促进各种细胞的生长和分化 6、参与和调节炎症反应 7、细胞因子异常可导致疾病的发生
趋化因子受体超家族(ChRsF)
结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体 G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。 又称7个穿膜区受体超家族。 成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR
表7-10： CC家家族
结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR, 即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
成员
a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、
IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区
In research
T, N
L,M
T
细胞因子的产生
正常细胞
如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细 胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内 皮细胞等。
Th1
Th2
细胞因子分泌
IL-2, IFN, TNF, IL-3, GM-CSF, TNF 细胞免疫,迟发性变态反应
IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL13,GM-CSF, TNF 体液免疫,速发型变态反应
a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3
个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR； 胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK
免疫应答
免疫防御
HIV感染,疟疾(早期抵抗作用), 结 核病(保护作用)
疟疾(晚期抵抗作用), 妊娠(胚胎保 护)
免疫病理效应
自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自 身免疫性甲状腺疾病, 急性移植排 斥,类风湿关节炎,多发性硬化症,习 惯性流产
HIV感染进展至AIDS，结核(加重 病程)， 慢性移植物抗宿主反应,哮 喘,春季结膜炎, 系统性红斑狼疮
通过与细胞因子受体结合而发挥效应
旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,
•多相性、 网络性效应
细胞因子受体
免疫球蛋白超家族（IgsF） 造血细胞因子受体超家族（HCKRsF） 趋化因子受体超家族（ChRsF） TFN受体超家族（TNFRsF）
IFN受体家族
趋化因子(Chemokine)
具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫 应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为 CXC,CC,C,CX3C亚家族 生长因子(Growth factor) 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生 长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因 子等。 转化生长因子-β(transforming growth factorβ)
细胞因子与临床
与疾病：
细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高
补充和添加 阻断和拮抗
与治疗：
临床治疗常见疾病
一.
感染性疾病 二. 肿瘤 三. 移植物的排斥 四. 血细胞减少症 五. 超敏反应 六. 治疗自身免疫性疾病
细胞因子抑制剂的临床应用举例
细胞因子受体共同链
两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚 或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链, 低亲和力受体）和一个参与信号转导链（ 链，高亲和力受体）。
IL-2受体 IL-2受体由3条肽链组成，包括 （CD25）、（CD122）、（CD132）
可溶性细胞因子受体(sCKR)
产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、
已批准上市的细胞因子基因工程药物
名称 IFNα 适应症 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS
IFNγ
G-CSF GM-CSF Epo IL-2 IFNβ IL-11 干细胞因子 (SCF) EGF
慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎
自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障 碍性贫血 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 多发性硬化症 放化疗所致血小板减少症 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 外用药治疗烧伤、溃疡
T, Thymocytes M, T, N, Ba, E, MC, NK, DC, NK L MC, DC T, M, N T
NCC/LEC
CKβ6/MPIF2/ LMC eotaxin-2 TARC
liver
Monocyte, T lymphocyte In disease condition Thymus
白细胞介素(Interleukin,IL)
国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞 因子，包括IL-1~IL-26 集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细 胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,MCSF, Epo,Tpo,等
肿瘤细胞
如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。
基因工程技术
从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重 组细胞因子。
细胞因子结构与功能特点
1、 小分子蛋白，单链或双链，多含糖基 2、量微而活性强 3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应 4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine） ; 局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半 衰期很短,短时效应 5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应 6、生理调节、病理反应；主要与机体免 疫调节、造血功能、炎症反应等有关
目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细 胞有广泛抑制作用的细胞因子。
表7-8：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞
趋化因子 IL-8 ENA-78 GCP-2 GRO-α(MGSA) GRO-β(MIP-2α) GRO-γ(MIP-2β) IP-10 MIG NAP-2 PF-4 BLC SDF-1 来源 M,T,EP,EC EC, Platelests Osteosarcoma cells M,EC,Tumor cells MC,CM,ME MC,CM,ME M,F,EC M Platelets Platelets Spleen, lymph node Stromal cells 靶细胞 N, T, Ba N N N N N Activated T, TIL Activated T, TIL N, Ba F, Ec B,T,M T, CD34+ Cells