Z07第七章—消化系统药物

雷贝拉唑 (Eisai, 波利特) 具有抗幽门螺杆菌活性
艾普拉唑 (一洋/丽珠, 壹丽安)
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不可逆性质子泵抑制剂的构效关系
结构由吡啶环、甲基亚磺酰基和芳环并咪唑组成
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不可逆性抑制剂的缺陷及可逆性抑制剂
缺陷：长期使用不可逆性抑制剂，引起胃酸缺乏， 会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症；还有可 能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。 可逆性质子泵抑制剂：与H+/K+-ATP酶上的K+结合 位点以离子键结合，通过抑制与K+酶的结合而抑制 胃酸分泌，又称为钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)或酸 泵抑制剂。 优点：比传统的PPIs或H2受体拮抗剂起效更快，升 高pH作用更强。 第一个可逆性质子泵抑制剂瑞伐拉赞(柳韩制药)于 2007年在韩国上市。
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抗胃溃疡药物
3. 黏膜保护药
保护胃和十二指肠黏膜，加强黏膜防御功能 米索前列醇、枸橼酸铋钾
4. 抗幽门螺杆菌感染药
幽门螺杆菌感染可促使胃酸分泌增加，导致胃炎、 胃溃疡和十二指肠溃疡。 三联疗法：抑酸药/铋剂+合成抗菌药+抗生素
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一、H2受体拮抗剂
组胺的作用 在20世纪40年代，人们就知道内 源性组胺涉及变态反应，损伤和
因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的 氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的 硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性。 其中氰胍衍生物西咪替丁活性最强，且无甲硫米特 的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。 西咪替丁的发现，是合理药物设计的一个成功范例。
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咪丁硫脲 Burimamide
拉呋替丁
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H2受体拮抗剂的结构特点
结构由三部分组成：
碱性或碱性基团取代的
芳杂环(咪唑、呋喃、
噻唑)
中间连接链(4原子链， 通常2位含硫) 含氮平面极性基团(胍、 脒、乙烯二胺)
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H2受体拮抗剂的构效关系
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二、质子泵抑制剂
质子泵(H+/K+-ATP酶)：H+/K+-ATP酶分布于胃壁 细胞表层，具有排出H+、Cl-，重吸收K+的作用。 表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作
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镇吐药的分类
呕吐与多种神经递质和受体有关
根据靶标受体不同将镇吐药分类：
1.多巴胺受体拮抗剂
2.乙酰胆碱受体拮抗剂
3.组胺H1受体拮抗剂 4.5-HT3受体拮抗剂 5.神经激肽(NK1)受体拮抗剂。
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一、5-HT3受体拮抗剂
5-羟色胺
甲氧氯普胺
5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质，也是一种自身活 性物质，具有多种生理功能。 5-HT3受体拮抗剂具有良好的镇吐作用， 5-HT4受体 激动剂则具有促动力作用。 20世纪70年代，多巴胺D2受体的拮抗剂甲氧氯普胺 具有镇吐作用，但是研究发现其镇吐作用与其对5HT3受体的拮抗剂有关。
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
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①咪唑类—西咪替丁 Cimetidine
化学名：N’-甲基-N’’ -[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲 基]硫代]乙基]-N-氰基胍 历史上第一个年销售额超过10亿美元的药物(重磅炸 弹药物)。 对湿热稳定；在过量稀盐酸中，氰基水解。 鉴别反应：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀；灼热放 出硫化氢气体，使 醋酸铅试纸显黑色。 副作用：具有抗雄激素作用。 19
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噻唑类—法莫替丁 Famotidine
第三代H2受体拮抗剂，与西咪替丁的结构差异： 1. 以噻唑环代替西咪替丁的咪唑环，为了保持碱性， 在噻唑环上引入胍基； 2. 并以氨磺酰脒置换了西咪替丁的氰基亚胺基。 作用强效，不良反应少，无抗雄激素活性，不影响 肝药酶代谢。
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哌啶甲苯醚类
罗沙替丁
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抗胃溃疡药物
1. 抗酸药
是一类碱性药物，通过中和胃酸发挥作用，只能 缓解症状。 常用药物：碳酸氢钠、氢氧化铝。
2. 抑酸药
胃酸的分泌与组胺H2受体，乙酰胆碱M受体和胃 泌素受体有关。最终通过胃质子泵即H+/K+-ATP 酶将H+泵向胃腔。 抑酸药以上述受体或酶为作用靶点：M受体拮抗 剂、组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等。
以组胺的结构为基础，改变侧链，得到具有激动/拮
抗双重作用的N-脒基组胺。
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H2受体拮抗剂的研发历程
N-脒基组胺
布立马胺
研究发现，侧链柔性很重要，减少侧链正电荷及增 加侧链长度会使活性增强。 将侧链胍基换成碱性较弱的甲基硫脲基，并将侧链 延长为四个碳原子，得到布立马胺。 布立马胺对H2受体有较好的拮抗活性和选择性，对 研究H2受体与胃酸分泌之间的相关性提供了充分的 事实证据。 11
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质子泵抑制剂的研发历程
H7767
替莫拉唑
将H7767进一步结构改造发现，含亚砜基团和苯 并咪唑环的替莫拉唑具有强烈抑制胃酸分泌的 作用。 但是替莫拉唑阻断甲状腺对碘的摄取，未能应 用于临床。
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质子泵抑制剂的研发历程
替莫拉唑
吡考拉唑
在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工 作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基， 可将其副作用除去。 在苯并咪唑环上引入酯基和甲基，在吡啶环上引入 甲基得到吡考拉唑，消除了阻碍碘摄取的副作用。 后来证明吡考拉唑通过抑制H+/K+-ATP酶抑制胃酸 分泌。 29
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H2受体拮抗剂的研发历程
甲硫米特
脲/胍衍生物
这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而 寻找非硫脲结构的H2受体拮抗剂。 用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基， 但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基 的碱性太强造成活性降低。
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H2受体拮抗剂的研发历程
甲硫米特
西咪替丁
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第二节
镇吐药
Antiemetics
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呕吐的医学知识
呕吐是人体的本能 ，可将食入胃内的有害物质排 除，以保护人体。 频繁、剧烈的呕吐会：
妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡
失调，营养障碍 ；
发生食管贲门黏膜裂伤等并发症
对恶心呕吐，必需对症治疗，例如胃肠道细菌感 染、妊娠、癌症病人的放疗和化疗等。
胃分泌的生理调节。
组胺H1受体：参与变态反应，是
抗过敏药的作用靶点之一。
组胺H2受体：在胃壁细胞存在的 有关胃酸分泌的组胺受体，是抗 溃疡药的作用靶点之一。
组胺
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H2受体拮抗剂的研发历程
组胺
N-脒基组胺
1964年，以药物学家James Black博士为首的研究小 组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。
奥美拉唑的合成
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奥美拉唑的活化和不可逆结合的机制
奥美拉唑为前药，在体内活化成为次磺酰胺和次磺 酸起作用。
Байду номын сангаас
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奥美拉唑的代谢
奥美拉唑经CYP450同工酶系代谢。 艾司奥美拉唑代谢速率很慢，作用比奥美拉唑强而 持久。
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同类药物
兰索拉唑 (Takeda, 达克普隆)
泮托拉唑 (Takeda, 潘妥洛克)
呋喃类—雷尼替丁 Ranitidine
第二代H2受体拮抗剂，与西咪替丁的结构差异： 1. 以呋喃环代替西咪替丁的咪唑环，为了保持碱性， 在呋喃环上引入二甲氨亚甲基； 2. 并以硝基甲叉基置换了西咪替丁的氰基亚胺基。 鉴别反应：灼热放出硫化氢气体，使 醋酸铅试纸 显黑色。 副作用小，无西咪替丁的抗雄激素作用。
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胃溃疡的成因
防御因子
攻击因子
防御因子 黏膜、黏液 十二指肠的反馈抑制 HCO3前列腺素
攻击因子 胃酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 黏膜的损伤 幽门螺杆菌 5
抗胃溃疡药物
临床对抗溃疡药物的要求
1. 缓解症状(疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热) 2. 治愈率高(现已达90%) 3. 防止复发和并发症 4. 免除药物的副反应 5. 价廉易得
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5-HT3受体拮抗剂
对5-羟色胺进行改造，在吲哚环3位引入酰胺基、甲 酸酯基或环酮稠和得到一系列5-HT3受体拮抗剂， 如昂丹司琼、托烷司琼等。
昂丹司琼 (GSK, 枢复宁)
5-羟色胺
托烷司琼 (Novartis, 欧必停)
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二、NK1受体拮抗剂
神经激肽(neurokinin, NK)家族包含P物质 (Substance P, SP)、神经激肽A和神经激肽B。SP是 中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于 中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经 激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3 受体。 SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂 阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引 起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延 迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑 郁、抗焦虑等作用。
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质子泵抑制剂的研发历程
吡啶硫代乙酰胺
H7767
1970年瑞典Hä ssle公司的研究人员在筛选抗病毒 药物时，发现吡啶硫代乙酰胺具有抗胃酸分泌 的作用，但是该化合物对肝脏的毒性很大。 经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫 代酰胺基团用硫醚置换，所得化合物 H7767有 抗胃酸分泌作用。
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H2受体拮抗剂的研发历程
硫代布立马胺
甲硫米特
在之前的研究发现，5-甲基组胺是一个高选择性的 组胺H2受体激动剂。因此在硫代布立马胺咪唑环的 5 位增加甲基，得到甲硫咪特。 生理pH下，甲硫咪脲的[1, 4]异构体占优势。 但是在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞 缺乏症，试验被迫终止。
H2受体拮抗剂的研发历程
组胺在生理pH下，以 [1, 4]异构体为主。 而布立马胺在生理pH下，咪唑环主要以离子化形式 存在，[1, 4]异构体较少。 这可能与布立马胺侧链是中等程度的供电子基有关。
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H2受体拮抗剂的研发历程
布立马胺
硫代布立马胺
将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的 硫原子，形成含硫四原子链，得到硫代布立马胺。 硫代布立马胺的pKa与组胺相似，活性比布立马胺 略高。
用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为
质子泵。
质子泵抑制剂(Priton Pump Inhibitor, PPI)：即
H+/K+-ATP酶抑制剂，通过抑制H+与K+的交换， 阻止胃酸的形成。
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质子泵抑制剂的优点和分类
H+/K+-ATP酶仅分布于胃壁细胞表面，而H2受体、 M受体不但存在于胃壁细胞，还存在于其他组织。 因此，质子泵抑制剂有作用专一、选择性高、副作 用小等优点。 质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道 的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，作 用较其他类型的抑酸药更加强大。 根据作用机制分为不可逆性抑制剂(与酶共价结合) 与可逆性抑制剂(与K+结合位点离子键结合)。
质子泵抑制剂的研发历程
吡考拉唑
奥美拉唑
吡考拉唑苯并咪唑环上的酯基不稳定，易水解，化 学稳定性较差。 在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑 环上用甲氧基置换酯基后得到奥美拉唑，其抗胃酸 分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好。 1988年，奥美拉唑成为第一个上市的质子泵抑制剂 (AstraZeneca，洛赛克)。 30
奥美拉唑 Omeprazole
化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶 基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 结构由三部分组成：苯并咪唑环、吡啶环和甲基亚 砜基。 亚砜具有手性，其中S(-)异构体为优映体，2001年 上市。通用名艾司奥美拉唑(曾称为埃索美拉唑)， 商品名耐信(AstraZeneca)。 奥美拉唑显酸碱两性，咪唑环1位NH可与镁成盐。 31
第七章 消化系统药物 Digestive System Agents
药物化学教研室
丛蔚
1
本章主要内容
3 1
抗溃疡药
2
3 4
止吐药 促胃动力药 肝胆疾病辅助治疗药物
2
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
3
消化性溃疡
消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处， 是由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。
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NK1受体拮抗剂
阿瑞匹坦 (MSD, 止敏吐)
卡索皮坦
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第三节 促胃动力药
Prokinetic Agents