直接作用抗病毒的丙肝治疗与肝癌

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直接作用抗病毒的丙肝治疗与肝癌

根据一项大规模的前瞻性研究,对于丙肝病毒(HCV)感染合并肝硬化的患者,直接作用抗病毒(Direct-acting antiviral)药物似乎不会增加其肝癌风险,但可能会使已经存在但未发现的肿瘤恶化并更加难治。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)直接作用抗病毒(direct acting antiviral,DAA)药物是指可特异性、靶向作用于HCV感染的药物。

DAA药物又称HCV特异性靶向抗病毒治疗(STAT-C)药物,此类药物特异性作用于HCV复制周期,根据其作用机制,可分为NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂、核苷类与非核苷类NS5B聚合酶抑制剂及内部核糖体结合位点(internal ribosome entry site,IRES)抑制剂等。

近期召开的2016美国肝病研究学会(AASLD)肝脏大会上,来自意大利帕多瓦大学的主要研究者Alfredo Alberti教授表示:出乎我们预料,对于此类HCV感染群体,与丙肝病程中自然出现的肿瘤相比,直接抗病毒治疗早期或停药后出现的肿瘤有一半更具侵袭性。

研究者观察了3075名HCV感染患者,自直接抗病毒治疗后平均随访时间300.8天。分析发现,对于肝细胞肝癌的累积发病率而言,F3级肝纤维化(0.23%/人年)患者,肝功能Child–Pugh A肝硬化(1.64%/人年)患者,以及肝功能Child–Pugh B肝硬化(2.92%/人年)患者之间并无明显差异。

而且,与既往同一地理区域未接受直接作用抗病毒治疗患者队列相比,研究入组的HCV感染患者肝细胞肝癌发病率也没明显差别。这提示肝纤维化和肝硬化是肝癌的驱动因素,而口服的直接作用抗病毒药物与肝癌的发生没有明显关联。

但是,研究分析显示在随访超过540天后,肝细胞癌的严重程度可能与直接作用抗病毒治疗相关。

在发展为肝癌的患者中,5例(12.2%)出现门静脉癌栓,4例(9.7%)出现肝外转移。

在治疗12周,与对直接作用抗病毒治疗产生持续病毒应答(sustained viral response)或应答不明的HCV肝细胞癌患者相比,未产生应答患者的肝细胞癌更具侵袭性(33.3%vs 28.6%vs 53.8%)。

在治疗4周和8周时分别有3例HCV患者确诊为肝癌,治疗12周时有6例诊断为肝癌,12周至23周诊断13例,治疗结束后诊断16例。

多因素分析显示,在性别、HCV基因型、天冬氨酸转氨酶与血小板比值(APRI)、Child–Pugh评分、直接作用抗病毒治疗方案以及第12周的持续病

毒应答等因素中,只有第12周时达到持续病毒应答才是肝细胞癌的独立预测因素。

持续监测

针对直接作用抗病毒治疗与肝癌之间的微妙关系,研究者们假设:当病毒复制停止后,肝脏内以及肿瘤抑制机制中的免疫和分子微环境发生了剧烈变化,可能影响甚至促使未被发现的肝细胞癌微转移灶生长。

上述研究结果提示,对于丙型肝炎病情严重必须DAA治疗的情况,应仔细筛查和监测肝癌,密切注意重度肝纤维化的发展。抗病毒治疗不是终点,而是肝脏保护的起点。

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