代华平教授：进展性纤维化间质性肺疾病的表型特征与处理丨CACP2021

代华平教授：进展性纤维化间质性肺疾病的表型特征与处理丨

CACP2021

一、间质性肺疾病的概念与分型演变

间质性肺疾病（ILD）/ 弥漫性实质性肺疾病（DPLD）是指由许多已知或未知原因引起的一组弥漫性肺疾病的总称。它们具有共同的病理特征，如累及部位为肺泡壁和肺泡腔，病变特征主要是「炎症和纤维化」，但是这些病变形式、程度和分布不同（下图），形成不同类型的间质性肺炎和不同的临床表型；共同的临床、病理生理特征是呼吸困难，肺功能呈换气功能障碍和限制通气功能障碍，影像显示为胸部广泛浸润影。

图：不同类型间质性肺炎的病理表现

ILDs的特征通常是炎症和纤维化并存 [1-8]

炎症和纤维化在ILDs早期发病时可以共存，但是在疾病发展过程中，炎症和纤维的程度会有些不同，比如，特发性肺纤维化早期时就是纤维化较明显，但过敏性肺炎早期是炎症比较突出（到后期也变成纤维化比较明显），相应的，「纤维化性间质性肺疾病」的治疗也可根据其炎症和纤维化的具体程度进行调整，纤维化是影响疾病治疗反应和预后的重要方面，抗纤维化药物可以延缓疾病进展。

图：纤维化性间质性肺疾病的发生发展与治疗策略

何为「纤维化性间质性肺疾病」？

从病理来看，有肺泡、小叶间隔间隔增厚，还有成纤维细胞增生，胶原沉积，最后导致蜂窝肺，肺结构破坏。

从影像学看，高分辨CT显示有磨玻璃样改变、网格，蜂窝，还有牵拉性的支气管扩张，最后导致肺结构破坏。

图：纤维化性间质性肺疾病的影像与病理改变 [9-12]

间质性肺炎的预后与临床行为或表型相关 [13,14]

在临床中，我们可以看到，这些不同的高分辨率CT表现所对应的间质性肺炎类型是不一样的，比如这些分别是RB-ILD、DIP、COP、NSIP……我们可以发现，患者经过戒烟或激素治疗，大部分能够基本甚至完全吸收。

但是，下图是特发性肺纤维化（IPF）早、中、晚期，疾病在不断进展，最后出现弥漫的网格、蜂窝样改变。

由此可见，患者的预后是和病理类型，或临床表型或者疾病行为是相关的。下图为不同类型IIP存活率，与NSIP等类型相比，IPF/UIP 患者生存预后最差。

过敏性肺炎的预后与病理类型或纤维化相关，我们发现，有些过敏性肺炎的预后好，有些不好，这是根据它不同的组织病理类型决定的。[15,16]

（Group A:BOOP/cNSIP；Group B:fNSIP；Group C:UIP-like）观察发现BOOP、cNSIP相对来说预后较好，但是fNSIP和UIP-like的预后不好（上图左），再进一步把它们分成「是否有纤维化」，同样也是有纤维化的患者预后不好（上图右），就再次证实患者预后和他的病理类型、是否有纤维化是有关系的。

因此，2020年，ATS发布了一个过敏性肺炎相关的临床指南，指南对HP进行了临床分型。

我们过去知道，过敏性肺炎是分为急性、亚急性和慢性的，因为研究发现患者的预后实际上与是否有纤维化有关，所以这版指南就把患者分为「非纤维化型和纤维化型」。

我结合过去的内容给大家总结一下，「非纤维化型」就是过去所谓的急性和亚急性，在数天、数周发病的，影像学主要表现磨玻璃影、马赛克征，还有小气道病变（小叶中心结节，air-trapping），对应的间质性肺炎的类型就是NSIP、OP、肉芽肿、细支气管炎。

「纤维化型」相对于过去所谓的慢性，所以它要么就是一个隐匿疾病，要么就是数月或者数年才发生的，在影像学上表现为不规则细、粗网格，小叶间隔增厚，蜂窝，牵拉支扩，马赛克；对应的病理类型是fNSIP，可能UIP，UIP，小气道病变。[17]

这是纤维化性间质性肺疾病谱，它是非常庞大的疾病谱。「特发性肺纤维化」是一种表现不断进展的纤维化疾病，所以在间质性肺疾病中是一个恶性的疾病，其他一些非IPF的间质性肺疾病（n-IPF-ILD），如刚才所讲的慢性过敏性肺炎等，无论从疾病行为还是病理生理都与IPF非常相似，都具有纤维化性间质性肺疾病的表现。[18] ILD的疾病行为进行分类：

ATS/ERS对IIPs的分类为炎症主导、纤维化主导 [19-21]：

1、炎症主导：

这些患者要么通过戒烟、要么通过激素治疗就能够缓解。

1）可逆性和自限性：RB-ILD；2）可逆性，但可能进展：炎症主导伴纤维化——NSIP、COP、DIP。

2、纤维化主导：

这里又可分为相对稳定的、不断进展的，IIP共识工作组也建议将纤维化ILDs分类：

1）稳定型肺纤维化：NSIP，它不可逆，稳定，是非进行性的；2）进行性肺纤维化：fNSIP，不可逆、进展，但可能稳定——是进行性的，但至少在短期内，对免疫调节有反应（如果纤维化ILDs在免疫抑制治疗后发生进展，这种疾病行为也可能发展为进展性纤维化表型）3）恶化加重的进行性肺纤维化：IPF, fNSIP，不可逆，治疗仍进展，无论何种个体化ILDs治疗仍为进行性。

这是近些年的间质性肺疾病分类与概念演变：

2013年的分类比较完整，但也提出了还有一部分不能进行很好的分类，如不能分类的IIP（U-IIP）、AFOP，实际上这时已经提出了疾病行为分类，就是刚才我所讲的，是炎症主导还是纤维化主导？这两者的预后是不一样的。后来，又有一些新类型，例如IPAF这种具有自身免疫色彩的类型逐渐被认识，但还没有作为「能达到一致意见」的分类。近些年，相继有进展性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD）和肺间质异常。在我们对间质性肺疾病的不断认识中（尤其是做肺癌的早期筛查中），更多地注意到有些患者虽然尚无症状，但已经发现一些纤

维化的改变，即有肺间质异常，这些就有可能会进展为纤维化间质性肺疾病，所以他们也有预后不好的可能。这些目前还没有达到特别统一的认识，还在不断完善中。

二、进展性纤维化间质性肺疾病的表型

下面重点来说一下，进展性纤维化间质性肺疾病。

病例1 [22]

这可能是大家在临床中经常见到的一些影像学表现，这是一位49岁的男性PF-ILD，影像最初表现为弥漫的细网格磨玻璃样改变伴牵拉支气管扩张（左），三年后，病变不断扩展，牵拉支气管扩张更加的明显（中）。6年后更加的严重了，肯定是进展的表现了（右）。

（来源：Eur Respir Rev 2018; 27: 180076