正性与负性共刺激分子表达异常和信号失衡在免疫病理中的作用及临床意义ppt课件

R
R
Response (Activation)
MHC TCR
Co-Inhibitor
-
No response (Tolerance)
1
R
1
oR
No Response CoR (Anergy, ignorance) “共刺激分子”和“共刺激信号” 在T细胞活化双信号模型的基础上
No Response (Anergy, ignorance)
PD-1/PD-L1负性共刺激信号与免疫调节
中枢免疫耐受 PD-1/PD-L1 负性途径 外周免疫耐受
T细胞的阳性和阴性选择
自身反应性T细胞持续活化和功能介导
Activated T cell
PD-1
PD-1/PD-L1途径调节失控是否会引起免疫耐受破坏和免疫损伤？
★负性共刺激信号缺失或被阻断可以导致一系列自身免疫性疾病； 而正性信号敲除或被阻断则对自身免疫性疾病有治疗作用；
Inflammation
ICOSL
Macrophag e
Dendritic cell
共刺激信号
T细胞活化的关键
OX40/OX40L正性共刺激信号及免疫调节
Adv Immuno ,105:63–98,(2010)
ICOS/ICOSL正性共刺激信号及免疫调节
ICOS-ICOSL(GL50)信号在机体的免疫反应调节中发挥重要的生物学效应： （1）ICOS分子上调性表达于活化的T细胞表面，与其配体ICOSL分子的结合能够促进T细胞的 活化和增殖，从而协同CD28-B7信号在机体免疫应答特别体液免疫中发挥重要的调节作用。 （2）ICOS在新近发现的Tfh细胞表达，并成为Tfh表面标记分子，参与Tfh的功能介导。 （3）ICOSL在一些非淋巴细胞上诱导表达，故ICOS-ICOSL信号在局部的免疫应答和炎症反应 中亦具有重要功能。
CR
oR
2
产生。 共刺激分子调节性表达、相互作用及其信号传递在非常复杂的免疫应 TCR No Response No Response 答过程中，起着极其重要的作用：有效激发、适度效应和适时中止。 CoL
CoR
2
共刺激分子与免疫调节
共刺激分子在结构上主要分为： CD28/B7超家族和TNFR/TNF超 家族 功能上可分为共刺激分子和共 抑制分子： 正性共刺激分子→ 增强TCR信 号介导的免疫应答 负性共刺激分子→ 抑制TCR信 号介导的免疫应答
time
环境、基因修饰和易感基因 导致自身抗原的形成和免疫 耐受的打破；通过感染触发 和免疫机制导致关节炎的形 成。
类风湿性关节炎(RA) 发病机制示意图
N Engl J Med. 2011;365:2205-19.
CD40
CD80/86 OX40L OX40L
OX40L
B cell
CD80/86 Dendritic
RA患者SF中CD14+单核细胞PD-L1、OX40L和GL50表达 均较OA明显上调。
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SUCCESS
2019/5/6
1.4
PD-1和OX40表达与RA患者和CIA小鼠临床病理特点的相关性
DAS28:关节活动 度评分; RF:类风湿因子 Re-RA:缓解型; Lo-RA:低活动度; Mo-RA:中活动度; Hi-RA:高活动度 A-CIA:急性期CIA; C-CIA:慢性期CIA
OX40
CD28
Lymph node and synovial germinal center Th0
ICOS
OX40
Plasmablast
ICOS
Th1
CD40L
Autoreactive T cell
OX40L
TfH Th2 Th17
OX40 CD28 TNF-α, IL-6, INF-γ, IL-17
1.2 PD-1和PD-L1在RA患者关节滑膜组织中表达上调
RA患者关节滑膜组织中PD-1和PD-L1的表达上调
1.3 RA患者关节滑液PD-1/PD-L1、OX40/OX40L、ICOS/GL50表达上调
Hale Waihona Puke RA患者关节滑液(SF)中CD4+CD28- T细胞亚群 比例及其PD-1、OX40和ICOS的表达显著升高
正性与负性共刺激分子表达异常和信号失衡 在RA免疫病理中的作用及临床意义
共刺激分子与免疫调节
APC
T-Cell
1 2
Ag Ag
MHC CoL TCR
T-Cell
1 2
CoR
Co-Stimulator Ag Signal
+
Response (Activation)
Response TCR (Activation)
1.1 RA患者外周血和CIA小鼠脾脏中免疫分子的表达
RA 患者和 CIA 小鼠 CD4+ T 细胞比 例降低， CD8+T 细胞、 CD14+ 单核 细胞和CD19+B细胞比例升高 ;共刺 激 分 子 CD28 表 达 降 低 、 PD-1 、 PD-L1 、 OX40 和 OX40L 表达升高。
PD-1和OX40的 表达与RA (n=71)患者和 CIA (n=40)小鼠 临床病理特点相 关性分析
科学问题：
正性共刺激分子OX40/OX40L、ICOS/ICOSL和负性共刺激 分子PD-1/PD-L1在RA中的表达及临床意义？
正性共刺激分子和负性共刺激分子干预在RA免疫病理进程 中的作用及机制？
一、PD-1/PD-L1、OX40/OX40L、ICOS/ICOSL等共刺激分子在RA免疫病理 中的作用及临床相关性分析
PD-1和OX40（ICOS）信号与自身免疫疾病的关系示意图
PD-1/PD-L1与自身免疫疾病
RA患者外周血T细胞上调表达PD-1 PD-1基因缺失小鼠呈现多种自身免疫性病理变化和疾病
自身反应性T细胞在自身抗原激发下诱导表达PD-1，抗原递呈细胞和局 部组织也诱导性表达PD-L1，但是不足以清除这些自身反应性T细胞。 （1） PD-1+ T细胞获得异常的生存信号？ （2） PD-1/PD-L1信号功能异常？
共刺激分子在类风湿性 关节炎 (RA) 免疫病理中 的作用机制示意图
ACPA and RF Immune complexes Complemt Plasma cell
cell
ICOSL
CD 40
B cell
B cell
ICOSL
T-cell receptor signal 1 Costimulatio n signal 2