胃肠激素及功能性胃肠病

胃肠激素与功能性胃肠病自1902年发现第一个人类胃肠激素--促胰液素(PZ)后，人们就开始了对胃肠激素的研究。

但从上世纪60年代以来，胃肠激素研究才迅速发展，成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科，也是涉及生理学、神经科学、内分泌学的交叉学科。

其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。

1 胃肠激素的基础研究1.1 胃肠激素涉及范围由于现代生物化学技术的有效应用，迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外，还分泌以调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子，共有10个族、60余种，其中大部分是近年发现的。

现在的胃肠激素研究包括各个方面. 如从细胞和分子水平研究其基因结构、生物合成；受体与受体后信息传递系统；胃肠激素与胃肠生理；胃肠激素与生长调节；胃肠激素与免疫系统；胃肠激素与癌、内分泌肿瘤、消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染以及胃肠激素与胃肠运动的关系等。

目前，胃肠激素研究的规范已进入一个新的时期，即由根据功能寻找物质，转变为根据物质寻找功能。

1.2 受体与受体亚型分子生物学技术在受体研究上的广泛应用，使得近年来胃肠激素受体的基因克隆进展十分迅速。

大部分受体已成功地进行了基因克隆或DNA克隆，其中一部分已进入了分子克隆。

受体是一种大分子蛋白质，基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构，从而阐明受体的结构，有效地促进受体结构与功能关系的研究。

如对促胃液素(GAS)受体的研究发现，胃的嗜铬样细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体，微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺，因此，ECL 细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。

GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可能起作用。

目前用克隆和反转录PCR(RT-PCR)等方法，研究受体亚型，发现不少胃肠激素有多种受体亚型。

如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。

GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚型。

各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同，其所介导的生物学作用也不一样。

例如不同亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用，但其机制不同。

对抑制肿瘤生长的介导作用，对胃肠平滑肌的松弛或收缩，对胃酸分泌抑制或刺激，对激素释放的调节等各亚型也不相同。

SS-R还受许多因素调节，有失敏感的特征，可能与受体未能与G蛋白偶联，受体内化和隔离，降解等情况有关。

1.3 受体拮抗剂当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多，而对其生理作用却知之甚少。

受体拮抗剂的获得可帮助肽类激素生理作用的研究。

虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂，但随着近年克隆受体的获得，通过对化合物的随机筛选，所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目迅速增加。

已鉴定出CCK，GAS，神经降压素(NT)、内皮素(ET)、速激肽等非肽类受体拮抗剂。

还有一些正在研究的受体拮抗剂或激动剂。

这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、治疗中均有重要作用。

2 胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究2.1 胃肠激素对胃酸分泌的调节胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。

有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑制作用和双重作用。

刺激胃酸分泌的有GAS、促甲状腺释放激素(TRH)、酪神经肽(NPY)、胰抑素(PCT)、内源性鸦片样物(DLS)和促胃液素释放肽(GRP)。

GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌；NPY对胃酸调节是通过NPY受体介导；PCT可能通过抑制SS而增加胃酸分泌；GRP是直接作用于G细胞上的受体而释放GAS。

抑制胃酸分泌的胃肠激素有生长抑素(SS)，神经降压素(NT)，表皮生长因子(EGF)、甘丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。

SS系胃酸分泌很强的抑制剂，它对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用，不仅抑制G细胞分泌颗粒中GAS的释放，还直接抑制GAS的基因表达；EGF是通过减少壁细胞内cAMP含量致胃酸分泌减少；GAL有抑制GAS的作用；PYY可能通过收缩胃血管，减少胃粘膜血流，抑制胆碱能神经的途径以完成抑制胃酸分泌的作用；GIP对胃酸分泌的抑制作用乃是通过释放SS中介实现的。

对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP。

CCK有二个受体，CCK-A和CCK-B，前者通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受体，刺激胃酸分泌；血管活性肠肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。

各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约，保持稳定的。

如GAS增加可反馈性促进SS释放，限制GAS进一步释放。

GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态，构成分泌的又一调节机制。

2.2 胃肠激素对胃肠运动的调控胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素，其作用主要通过二个途径：①通过血循环以内分泌形式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体；②经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。

如CCK对胃肠道平滑肌的生理作用有：①通过神经介导或直接刺激胆囊收缩；②通过神经介导致Oddi括约肌松弛；③通过神经介导使胃松弛及排空延缓；④可引起剂量依赖性的下段食管括约肌(LES)松弛。

3 功能性消化不良胃肠激素改变功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一常见的症侯群，占消化疾病患者的20％～40%，对患者的生活质量有明显影响，因此一直是人们研究的热点问题。

根据罗马Ⅱ分类体系标准，FD的诊断标准为在过去的12mo里，有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适，这些症状至少持续12wk，但不一定连续（例如1wk内仅1d）；通过内镜证实没有明显的器质性疾病可以解释症状；也没有明显的迹象表明，消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或形状的变化有关。

该标准将FD存在的主要症状分为3种亚型：①溃疡样消化不良型：以集中在上腹部的疼痛为主要症状；②动力障碍样消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不适为主要症状，包括上腹部饱胀感、早饱、恶心；③非特异性消化不良型，症状不典型，不完全符合溃疡样或动力障碍样的标准。

FD发病机制目前尚未明确，可能涉及多种因素，但认为与以下因素有关：①胃酸分泌增多；②内脏神经感觉敏感性增加；③上胃肠动力障碍；④幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）；⑤胃、十二指肠慢性炎症；⑥胃肠激素分泌异常；⑦植物神经功能紊乱；⑧精神心理障碍。

3.1 FD与胃动力异常估计FD患者中20%～50%有胃肠运动功能障碍，近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD 的主要发病机制，主要包括以下几个方面：胃排空延缓；消化间期和消化期的动力异常；胃内食物分布异常；十二指肠胃反流；胃电异常。

3.2 胃肠动力与胃肠激素胃肠激素是胃肠运动功能的重要调节因素，尽管许多胃肠激素生理作用已经明确，但胃肠激素与动力障碍性疾病的关系尚未完全阐明。

3.2.1 胃肠激素对胃肠运动的调节近年来的研究显示，促胃液素（gastrin, GAS），胃动素（motilin, MTL），蛙皮素（bombesin, BOM），P物质（substance P, SP）能促进胃收缩和加快胃排空；缩胆囊素（cholecystokinin, CCK），促胰液素（secretin, SEC），血管活性肠肽（vasoactive intestinalpolypeptide ,VIP），酪酪肽（peptide YY, PYY），神经降压素（neurotensin, NT）和生长抑素（somatostain, SS）则明显抑制胃运动，延长胃排空时间，有人将后一组激素称为肠抑胃素。

这些研究结果提示，促进与抑制胃肠运动的两类激素分泌失调可能是FD的重要原因。

但是胃肠激素对胃肠运动的调节比较复杂，餐后许多激素同时释放且与神经一起协调作用，有时很难解释单一激素的作用。

不同的胃肠激素对胃肠动力有不同的作用，且同一激素对胃肠道不同部位所起的作用不同，有些激素在中枢和外周所起的作用则相反。

3.2.2 胃肠激素与肠神经系统胃肠运动功能的神经调节主要是依赖三个系统，即中枢神经、自主神经和肠神经系统（enteric nervous system, ENS）。

ENS存在于肠壁内，含有大量的感觉、整合和运动神经，胃肠运动的整合很大部分是ENS进行的。

正因为如此，ENS也被称为“肠道的微型大脑”，其神经网络中具有大量含脑肠肽的神经元，对胃肠运动的兴奋、调节和抑制起重要作用。

ENS 中主要的兴奋性递质有乙酰胆碱、速激肽、阿片肽和5羟色胺等，主要的抑制性递质为VIP 和一氧化氮（nitric oxide, NO）。

对ENS的研究表明，肽能神经纤维构成迷走、交感、肠神经系统和中间神经元的非胆碱能、非肾上腺素能纤维的主要部分，并与迷走、交感神经一起，对胃肠生理功能起着重要的调节作用。

进一步研究表明，胃肠道环行肌和纵行肌间的肌间神经丛有二类主要神经元，均受胃肠激素支配。

一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACA）/VIP，同时含NO合成酶；另一类含Ach，同时含速激肽、SP和神经肽A（ANK），二类之间无交叉，前者功能为抑制性，后者功能为兴奋性。

中间神经元含SS或五羟色胺（5-HT），与肌间神经丛相联系，并通过其他神经元作用于平滑肌细胞，降钙素基因相关肽（CGRP）几乎全部是感觉神经元，阿片肽神经元具有调理性作用，胃肠蠕动初期SS释放，解除了对PACA/VIP/NOS运动神经元的抑制，致环行肌松弛，纵行肌收缩，随后Ach/速激肽释放增加，引起环行肌收缩和纵形肌松弛，推进肠内容物。

消化道异常时会出现胃肠激素的变化，但动力异常占胃肠激素改变的因果关系有时难以确定。

3.3 FD时胃动力异常及胃肠激素的相关性胃动力异常是FD的主要发病机制，研究表明FD患者存在明显的胃动力低下，表现为MMC Ⅲ期出现次数减少或缺乏。

3.3.1 MMC作用及其与激素的关系MMC定义为在清醒空腹状态下，胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动。

现已证明，MMC 的起搏细胞为Cajal间质细胞（intestitial cells of Cajal, ICC），起搏点位于胃体中部，距贲门5cm～7cm的区域。

根据MMC的特点将其分为3期：Ⅰ期是相对静止期，Ⅱ期可出现间断的收缩活动，Ⅲ期由一组连续出现的强烈收缩活动组成，在小肠MMC还有第Ⅳ期，即过渡期。

收缩频率在胃窦约3次/min，在十二指肠和空肠为11次/min，这种规律性的周期收缩活动可达结肠近端。

MMC的作用有①胃肠“清道夫”的作用；②促进胃、幽门、小肠和胆道运动协调性；③为消化期准备；④防止胃肠道细菌过度增长；⑤发出“饥饿”信号，从现有的资料表明，很可能MMCⅢ期出现，激发ENS的神经和肽类（5-HT，MTL，GAS）信号作用于摄食中枢，进而产生有意识的摄食。