尿毒症继发性甲旁亢

新近研究
血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织 的增生，而低血磷具有相反作用。 磷还可以不依赖血钙和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激 PTH的分泌，其机制可能与c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲状旁 腺腺瘤1） 等原癌基因表达有关。
甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制
1.钠磷同向转运体 PiT-1 2.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）
Leabharlann Baidu 转移性钙化
血管： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引
起肢 端缺血坏死。 心脏： 严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显 心脏 杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭； 传导 束钙化可导致Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度传导阻滞， 严重 者致阿－斯综合征。 肺： 致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。 胃： 顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。
低磷饮食可使其完全纠正。
磷潴留
“矫枉失衡 Trade off ” 学说
1.胃肠道吸收的磷(约1120mg/d) 90% 经肾脏排泄(约 910mg/d) 。 2.肾脏病变时极易造成磷潴留，当肾小球滤过率下降到 30ml/ min 时，从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症
，刺激PTH合成及释放。
3.磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素D合成、 引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。
胫骨远端畸形
股骨颈病理性骨折
骨膜下吸收
慢性肾衰骨骼外钙化——关节周围钙化
肺钙化
严重血管钙化、缺血性坏死
动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)
动脉钙化
动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis) 皮肤活检示：血管钙化，血栓形成
肺显影
头颅骨显影
Technetium-99m 骨扫描
超声检查鉴别
一、与结节性甲状腺肿的鉴别
继发性甲旁亢
甲状腺 形态 不影响正常甲状腺 形态与回声
结节性甲状腺肿
不对称增大 结节间组织回声不均
结节 形态
血流
单个、边界清楚 均匀、低回声
血流丰富
多个、边界不清、 大小不等、高强度回声
血流少
另：1.穿刺细胞学检查或穿刺液做生化检查：鉴别异位于 甲状腺内的甲状旁腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌，因 后2者多为单发,且内多有丰富血流信号。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素检查：敏感性及特异性 均明显优于超声及磁共振成像，有助于鉴别诊断。
CaR 主要作用
1.介导细胞外钙对PTH分泌的调节 2.参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增
生
3.影响肾脏钙的排泄 调节肾脏活性维生素D的合成 介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用
介导高镁血症的病理作用等
低钙血症引起血PTH ↑ 细胞内Ca2+ ↓
（数分钟内）
CaR
血Ca2+↓
（数小时或数天后 ）
实验室检查
1. 钙、磷、镁水平：重度甲旁亢呈高钙、高磷，血镁通常 升高。
2.血PTH：iPTH＞600（pg/ml） ，大于正常值6倍。
3.血1,25(OH)2D3 、1－α （OH）D3 ：浓度下降。
3. 骨形成的生物学标记物 （1）骨钙素（BGP）：由骨细胞产生和分泌的一种具生物 活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在 甲旁亢时血BGP升高。
X线检查
1.骨皮质变薄 2.全身骨骼普遍脱钙 3.骨硬化 4.假性囊性病变 有研究发现，手指骨的骨膜下骨吸收与iPTH水平
正相关，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X线表现。
另有作者用DEXA（双能X线吸收术）技术发现，头 颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关。
核医学检查
一、99mTc - 甲氧基异丁基异晴(MIBI) 99mTc - MIBI
英式橄榄球球衫样脊柱
Rugger－Jersey spine
英式橄榄球球衫样脊柱
Rugger－Jersey spine
Brown Tumor
Brown Tumor
多发 Brown Tumors
治疗前
VitD治疗后
Brown Tumor
假性骨折
假性骨折
治疗前 假性骨折
活性维生素D治疗后
尿毒症继发性 重度甲旁亢的诊疗
尿毒症继发性重度甲旁亢
一、定义
二、流行病学
三、发病机制
四、临床表现 五、实验室检查及影像学检查 五、治疗
尿毒症继发性重度甲旁亢定义
尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特 别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多 的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展，PTH促使 破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓度的血磷又与 钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨 下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。
肾组织破坏 近曲小管上皮细胞线粒体内的1-α 羟化作用↓ 1，25 (OH) 2D3 生成↓，钙调控阈值↑
1,25 (OH) 2D3受体 VDR
位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上 类固醇/甲状腺超家族核受体 1,25 (OH) 2D3 + VDR
视黄酸X受体 Retinoid X receptor VDR-RXR 异二聚体
（2）Ⅰ型前胶原羧基前肽（PICP）：由Ⅰ型前胶原肽链形
成Ⅰ型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修 剪所得。其分子量为100000D，不通过肾小球基底膜，由肝 脏代谢清除，可反映骨形成情况。
4.骨吸收的生物学标记物： （1）骨特异性碱性酸酶 (ALP-BAP) ：反映 PTH 对骨的作用 及成骨细胞活性，和I型前胶原C端肽升高。 （2）Ⅰ型胶原羧基调聚肽（ICTP ）：Ⅰ型胶原分解代谢
若iPTH＞600（pg/ml） ，大于正常值6倍，称为 重度甲旁亢。
流行病学
发病机制
(1) 低钙血症及钙受体的下调
(2) 磷潴留
(3) 维生素D 及其受体减少 (4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生 (6) PTH 降解改变
(7) 酸中毒
(8) 尿毒症毒素等
血钙及钙受体
DNA 含量↑
低磷饮食能直接抑制有丝分裂原，从而影响细胞增生。 （Slatopolsky E等，1999）
4.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期 调节蛋白p21 及其RNA水平↑，表明低磷饮食可通过p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（Dusso A 等，1998 ）
磷与钙调控阈值 磷使钙调控阈值上移，血磷越高，PTH 的基础分泌 量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）
性增生部位比弥漫性增生部位更明显。 2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显 负相关，提示CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生 ，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使 PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食 的尿毒症大鼠甲状旁腺CaR 基因和蛋白表达显著减少，而
促有丝分裂因素 细胞周期蛋白 高血磷 细胞周期素依赖性激酶 cdk
促进 TGFα ↑ 甲状旁腺细胞有丝分裂 抑制
限磷
cdk抑制物 如cdk抑制因子p21 抗有丝分裂因素
Dusso AS等，2001
1.高磷培养液(218mmol/L)，PTH 分泌↑，6倍于低磷培养液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷饮食，PTH mRNA结合力↓，PTH mRNA 降解↑ 大鼠，低钙饮食，PTH mRNA结合力↑, PTH mRNA稳定性↑ （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、
产物，可反映骨吸收情况。
（3）吡啶酚（PYD）和脱氧吡啶酚（DPD）：成熟Ⅰ型胶 原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代
谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨
吸收，但肾衰竭患者尿PYD、DPD变化及其与骨组织形态学 的相关性尚需进一步研究。
B型超声
1. 腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。 2. 下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的 数量无明显差异。 3. 增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。 4. 腺体内部回声低，部分可有液化，液化区PTH水平明 显高于正常。 5. 可见钙化灶，在10mm以上者可有环形钙化灶。
1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
磷潴留引起继发性甲旁亢机制
高磷血症
骨骼对 PTH抵抗
↓1,25(OH)2D3
↓肠钙吸收
甲旁腺对 VD3抵抗
甲旁腺细胞 生长↑
低钙血症 PTH分泌↑
Vit D3及维生素D受体 VDR
1.1989 年，Coakley 等首次报道将MIBI用于甲状旁腺显像 2. 99mTc - MIBI 双时相技术：利用在甲状腺组织和亢进
的甲状旁腺组织中的代谢速率不同，即在甲状腺中清除
较快，而在功能亢进的甲状旁腺中清除较慢，并用延迟 相与早期相比较，可以诊断功能亢进的甲状旁腺组织。 3.文献报道99mTc - MIBI 诊断甲旁腺腺瘤的敏感性和特异 性均 >90%,甚至达到100%。（Sofferman RA 等，1996）
15分钟 甲状腺显影清晰，右叶下极 见圆形放射性浓聚灶，与周围正 常甲状腺放射性比值为 1.34 。
120分钟 延迟相 甲状腺影像显著淡退，右叶 下极浓聚灶更为清晰，与甲状腺 比值上升为 1.58。
二、ECT同位素扫描甲状旁腺 具有重要定位诊断价值，在严重的晚期 甲旁亢呈现腺体增生明显时，扫描时可见同 位素腺体内浓聚。
肠吸收钙↓ 骨骼对PTH作用抵抗 低钙血症
慢性肾衰甲状旁腺异常
甲状旁腺增生：弥漫、结节
维生素D受体表达降低
钙受体表达降低
调节PTH分泌钙调点增高
临床表现
皮肤：瘙痒
1.皮肤钙沉积 2.高PTH血症
肌肉：肌肉软弱、无力、肌病。 关节：急性关节炎和假性痛风，如肩周炎，
影响上肢抬举。
骨骼
骨痛、骨骼畸形。 骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高 缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折。 Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊状纤 维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细 胞肉芽肿。
彩色多普勒
1.腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成
显界限。
2.腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状
分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。
脉冲多普勒
在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和
平稳的静脉血流频谱。
彩色多普勒 增生的甲状旁腺内呈低回声 显示其内有丰富的动静脉血流
典型的单峰状低速低阻动脉频谱
慢性肾衰
磷潴留
1,25(OH)2D3 ↓
胃肠道钙吸收↓
血Ca2+ ↓
Ca2+
细胞膜钙通道
(Ca2+
细胞外钙敏感受体 sensing receptor CaR)
PTH分泌
CaR:
G蛋白偶联细胞表面受体超家族 G-protein-sensing receptor GPR
血Ca2+ ↑
CaR 激活 磷酸脂酶C 激活 三磷酸肌醇 IP3↑ 二乙酰甘油 DG ↑ 胞内钙动员↑ 胞外钙内流↑ 细胞内Ca2+ ↑
维生素D反应元件 VDRE RNA聚合酶Ⅱ介导PTH转录↓ PTH mRNA↓
甲状旁腺细胞的增生↓
（Slatopolsky E等， 1999）
活性 VitD 抑制 激活
原癌基因 c-myc表达
周期蛋白激酶抑制剂p21
抑制
甲状旁腺细胞增生
1,25(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制
1,25(OH)2D3 ↓ 直接作用 抑制PTH基因转录作用↓ 甲旁腺Vit D受体↓ 抑制甲旁腺细胞增殖作用↓ 钙受体表达↓ 调节PTH分泌钙定点↓ 甲状旁腺功能异常 甲状旁腺功能亢进 间接作用
PTH mRNA表达 ↑ 1.PTH释放↑ 1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导 2.PTH降解↓ 2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解↓ 3.降解片断再利用↑ DNA 复制↑ （数周或数月后） 细胞分裂↑ 组织增生↑
PTH 合成增多，释放增加
新近研究发现
1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成↓，在结节
二、与颈部淋巴结的鉴别
继发性甲旁亢
运动 随吞咽动作上下移动 卵圆形、不规则型为主 长短径差异不大 外有血管环绕 分支进入腺体 血流丰富 网状、彩球状、排列无序
颈部淋巴结
不随吞咽动作移动 扁圆形、扁条形为主 长径﹥短径 外无血管环绕 淋巴门处见血管进入 血流较少 以淋巴门为中心呈放射状
形态
血管
血流
另：注意与食管、血管及颈长肌等鉴别。