组胺受体拮抗剂

第二代
18
1.4 三环类
Ar Ar'
N N R' (1) 芳环部分邻位相连 (2) 生物电子等排 Ar
R
O
Ar' Ar
N
CH3
Y X N R' R
CH3
Ar'
CH
N
CH3
CH3
19
抗组胺作用长而持久；镇静、安定副作用
抗组胺作用较强；Z 式为抗精神病药物
O N NH2
*
抗H1；抗5-HT；抗胆碱；抑制醛固酮和肾上腺皮质激素
磷脂酶
抗 原
过敏反应
IgE
其它过敏介 质
抗过敏药分类： 1、组胺H1受体拮抗剂 2、其它过敏介质释放抑制剂 3、皮质激素类药物（本课程其它章节） 4、其它
7
一、 组胺H1受体拮抗剂
经典的H1受体拮抗剂 (第一代) 非镇静作用的H1受体拮抗剂(第二代) 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
8
1. 经典的H1受体拮抗剂(第一代)
20
比较
经典的H1受体拮抗剂结构类型
O O Piperoxan N
Ar Ar' N N R' R Ar O Ar' N CH3 Ar'
Ar CH N CH3 Y X N CH3
CH3
CH3
CH3
乙二胺类
氨烷基醚类
丙胺类
三环类
曲吡拉敏 苯海拉明 西替利嗪（二代）
氯苯那敏
赛庚啶
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2、非镇静H1受体拮抗剂
CH3 H C OCH2CH2N(CH3)2
Cl
H C OCH2CH2N(CH3)2 N
右旋体
右旋体
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几何异构体 曲普利啶 (Triprolidine)
E
反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。
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抗组胺药临床应用
o以80年代为界限： o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪 o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪
HCOOH
CH
Cl
N
CH3
CH3 Cl
CH
N
CH3 CH3
.
CHCOOH CHCOOH
17
对丙胺类化合物结构改造时发现： 可引入双键，E型活性一般高于Z型。
Ar Ar'
Ar
N
Ar'
N R'
R
N N R H H
N
Triprolidine COOH Acrivastine
E/Z = 1000 Lg P = 0.33，难透过BBB，中枢作用小。
H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组 胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。
5
本 章 内 容
第一节 抗过敏药 一、组胺H1受体拮抗剂
二、其它过敏介质与抗过敏药 第二节 抗溃疡药
一、组胺H2受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂
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第一节 抗过敏药
肝素蛋白 组胺
组胺
H1受 体 Ga 2+↑
肥 粒 大 细 细 胞 胞
Cl
NH
N
O
Cl
N
O
O
Astemizole
27
3. 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
3.1 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后, 成为三环类抗过敏药物．
X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类) n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm 3.2 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。 3.3 大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的 活性和毒副作用都有差异： – – – 手性中心近芳环端：右旋体活性高
组胺
组胺
H1受体 H2受体
× ×
平滑肌痉挛，红肿等过敏反应 分泌胃酸、胃蛋白酶 H2受体拮抗剂-----抗溃疡药
4
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺 受体，具有抗组胺作用。 H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能 与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1 受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。
H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度
治愈消化道溃疡。
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抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：
一、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗 剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃 酸分泌减少。 二、质子泵抑制剂直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。
三、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌 和保护胃黏膜的作用。
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一、 H2受体拮抗剂
1. H2受体拮抗剂的发展； 2. H2受体拮抗剂的结构类型； 3. H2受体拮抗剂的构效关系
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1. H2受体拮抗剂的发展
HN
N NH2
合理药物设计 Rational drug design
29
3.2 不共平面要求
只有当H1 受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1 和Ar2 不共平面 时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。
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3.3 手性
许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中 心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多 见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。
H1受体拮抗剂，中枢抑 制作用降低。优映体： RR(+). ERRR/RS = 29.12
*
盐酸苯海拉明
性质：
1. 溶液呈弱酸性 2. 苯海拉明纯品对光稳定 3. 在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。
用途：
苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也 用于晕动病的治疗 。
N
H3CO
N
N
S
改造后作用更强，副作用较少。
10
乙二胺结构可环化成哌嗪环， 抗组胺活性好，作用时间较长：
抗晕动作用
*
作用强而持久，无镇静副作用，第二代抗组胺药。11
1.2 氨烷基醚类
Ach ?
*
H1受体拮抗剂：过敏； 但中枢抑制显著：镇静、 抗晕动、止吐。
H1受体拮抗剂，中枢抑 制作用降低。优映体： S(+). ER = 30.
不良反应有：可出现咽部和支气管 刺激症状、咳嗽及恶心 ,甚至诱发 哮喘发作。 注意事项：本品起效后可减少给药 次数 ,如需停药 ,需逐渐减量 ,绝对 不能突然停药。
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第二节 抗溃疡药
消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液
分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。
第十一章 组胺受体拮抗 剂及抗过敏药和抗溃疡药
Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents
1
过 敏
（Allergy, Allergic Reaction）
2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾 病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人口中，22%(2亿5千万 人)患有IgE介导的过敏性疾病。 美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性 疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％ 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉 症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关 的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的 疾病”。
手性中心近氨基端：差别不大 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大
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3. 组胺H1受体拮抗剂的构效关系
3.1 组胺H1受体拮抗剂的结构通式
Y X N CH3 CH3
Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代． 两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环 类抗过敏药物． X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类) n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm
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马来酸氯苯拉敏的合成路线
Cl2,CCl4 N CH3
NH2
. HCl
Na2CO3
N
CH2Cl
200℃
N
CH2
NH2
N
(1)NaNO2,HCl (2)CuCl2, HCl N
CH2
Cl
O
H CN(CH3)2
CHCH2CH(OEt)2
BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3 Cl
N N
经典的H1受体拮抗剂易透过BBB，产生中枢抑制和镇静作用；在结 构上与局麻药、安定药、肾上腺素药等相近，故H1受体的专一性不强等。
特非那定类
研究中枢抑制药时发现不易进入大脑
99.5%
无心脏毒性
对H1选择性高，作用强，无 镇静副作用； 心脏毒性，撤市。
无活性
22
更有效，作用持续时间更长。
23
阿斯咪唑类
2
组胺 Histamine
过敏性疾病和消化道溃疡与体内的活性物质组胺
有很大关系。
组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化
下脱羧而成。
CH2 CH HN N COOH
CH2
L-组胺酸脱羧酶
CH2 HN
NH2
NH2
N
L-组胺酸
组胺（互变异构）
3
组胺受体分类、分布和生理作用GPCR
13
1.3 丙胺类
电子等排
?
Cl
N N N
N
1949，对H1作用弱，但 毒性低：治疗指数高。
*
优映体S(+)。
14
马来酸氯苯那敏
（Chlorophenamine Maleate）
*
化学名(±)-３-(对氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺马来酸盐,又 名扑尔敏。
(±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylamine meleate
研究安定药时发现不易进入大 脑，且结构与已知H1拮抗剂类似
*
难通过BBB 对H1选择性高，作用强，无镇 静副作用； 心脏毒性，过敏性休克，撤市。
作用强、作 用时间长， 40 X. 无抗胆碱和 无局麻副作 用
24
西替利嗪
*
非镇静乙二胺类
经典乙二胺类
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氯雷他定类
N N
N
N
Cl
N O
O
经典三环类
经典三环类
O O Piperoxan
N
意外发现 1933年，发现对组胺诱导 的支气管痉挛有缓解作 用，引起广泛兴趣。
Ar Ar' N N R' R Ar O Ar' N
Ar
CH3
Ar'
CH
N CH3
CH3
Y X N CH3
CH3
CH3
乙二胺类
氨烷基醚类
丙胺类
三环类
9
1.1 乙二胺类
第一个有临床应用价值的乙二胺类
非镇静三环类
第二代抗组胺药在药效学和药动学均 有极大的优点，但仍有一定程度的嗜 睡，并有明显的心脏毒性。 第三代：对H1选择性更高；无镇静作 用；同时具有抗其它过敏介质作用；无 肝脏首过效应，更安全。
第三代抗组胺药
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非镇静H1受体拮抗剂结构类型
OH N Cl OH N N O O
OH
N
F N N N H N
受体 H1受体 H2受体 H3受体 分布 支气管和胃肠道平滑肌 及其它广泛组织和器官 胃及十二指肠壁细胞膜 中枢神经系统 生理效应 平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出 现红肿等 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与 钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分 泌胃酸和胃蛋白酶 参与血压、心率和体温的控制
H1受体拮抗剂-----抗过敏药
本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。
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氯苯拉敏的理化性质
结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大 于左旋体（R）。
本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。 与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。 与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。 在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺 生成橙黄色缩合物（吡啶环）。
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二、其它过敏介质与抗过敏药
白三烯、缓激肽、血小板活化因子等。
色甘酸钠(咽泰 )
（Cromolyn Sodium） 为预防性抗过敏药 ,用于预防过敏 性支气管哮喘的发作。
酮替芬（Ketotifen）
也是H1受体拮抗剂。 多用于哮喘的预防和治疗 不良发应：主要有嗜睡倦怠 ,胃肠道反 应等 ,长期服用可增强食欲 ,进而体重 增加。
o第三代：地氯雷他定等，具有抗组胺和其他炎症介质的双重作用
o抗组胺药副作用
o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑） 嗜睡（一代） 癫痫 皮疹 体重增加 过敏性休克 转氨酶升高 发音不清
o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合 用时更易发生不良反应
33
临床常用抗组胺药
1. 开瑞坦片 (氯雷他定，先灵葆雅)31.66 2. 息斯敏片（ 西安扬森, 阿司咪唑）29.19 3. 仙特明片（比利时联合化工集团, 二盐酸西替利嗪片） 7.03 4. 皿治林缓释片（ 西安杨森 咪唑斯汀） 5.55 5. 欣民立胶囊 （葛兰素史克 阿伐斯汀）3.83 6. 西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）3.00 7. 敏迪片 （江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂) 特非那定）2.73 8. 富马酸酮替酚片 2.08 9. 扑尔敏片 1.92 10. 喜舒敏片（北京紫竹药业 氯苯那敏 ）1.78