第三讲 NSAIDs 的临床应用评价

第三讲NSAIDs的临床应用评价非甾体类抗炎药(NSAIDs)是临床应用最为广泛，具有抗炎、镇痛和退热功效的一大类药物，这样命名是为了把它们与具有抗炎作用的糖皮质激素和非麻醉性阿片类镇痛剂区别开来。

NSAIDs广泛应用于风湿性疾病如骨性关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)等慢性关节炎、牙痛、妇女痛经及术后镇痛，小剂量阿司匹林还用于预防心脑血管病，近年的一些研究发现环氧化酶一2 (COX一2)抑制剂塞来昔布对肿瘤还有潜在的预防和治疗作用。

1．NSAIDs的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种NSAIDs用于临床，其中不少已成为非处方药。

根据不同方法，NSAIDs有多种分类：1．1按照化学结构分类（1）水杨酸类(代表药物是阿司匹林);（2）芳基丙酸类(代表药物是布洛芬)；（3）芳基乙酸类(代表药物是双氯芬酸)；（4）吲哚乙酸类(代表药物是吲哚美辛，依托度酸)；（5）吡咯乙酸类(代表药物是托美丁)；（6）苯胺类(代表药物是对乙酰氨基酚)；（7）昔康或烯醇酸类(代表药物是吡罗昔康，美洛惜康)；（8）昔布类(代表药物是塞来昔布);（9）烷酮类（代表药物是萘丁美酮）（10）磺酰苯胺类（代表药物是尼美舒利）（11）吡唑酮类（保泰松）1．2按照其半衰期长短的分类（1）长效药物(代表药物是吡罗昔康、萘丁美酮等)（2）短效药物(代表药物是布洛芬、双氯芬酸钠等)。

1．3按照对COX选择性分类（1）COX-1选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康(Piroxicam),伊索昔康(Isoxicam},美洛昔康(Meloxicam),替洛昔康(Tenoxicam}、异丁昔康(Ibupoxicam)、安吡昔康(Ampiroxicam),屈昔康(Droxicam),舒多昔康(Sudoxicam),替昔康(Tesicam),氯诺昔康(Lornoxicam)，依托度酸(Etodolac)等；（3）COX一2选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布(Celecoxib,Celebrex，西乐葆)、鲁米昔布(Lumiracoxib,Prexige)、伐地昔布(Valdecoxib,Bextra)、帕瑞昔布(Parecoxib,Dynastat)、依托昔布(Etoricoxib，Arcoxia)，以及尼美舒利(Nimesulide)。

2．NSAIDs的作用机制2．1前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。

磷脂经磷脂酶A2作用，产生游离花生四烯酸。

花生四烯酸经过脂氧酶(LOX)作用，产生白三烯。

同时花生四烯酸经过环氧化酶（COXs）作用催化形成PG S，其中PGE2进一步在血栓素合成酶作用下生成血栓素TXA2和血栓素TXB2。

前列腺素和白三烯是重要的炎症因子，它们均可促进白细胞趋化，增加血管通透性，促进组织红肿。

此外，前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏，产生疼痛。

2．2环氧化酶（COX）对于环氧化酶（COX）认识的不断更新和深入，对NSAIDs的作用机制与不良反应关系的阐明作出了重要贡献。

首先发现COX是合成PG S的限速酶，也是NSAIDs的靶酶，进一步研究发现COX有两种同工酶；即COX-1为结构酶(生理酶)，COX-2为诱导酶(病理酶)；既往认为COX-1在体内各种组织中广泛表达(结构酶)，主要起维持正常生理功能的作用。

COX-1诱导产生的前列腺素PGE2和PGI2的平衡起着维持胃肠道粘膜的完整性，调节肾血流量的功能，通过诱导产生TXA2维持血小板凝聚功能，通过诱导PGI2产生维持血管内皮细胞功能。

而COX-2在大多数正常组织中无表达，其主要表达在炎症部位巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等部位。

但是，越来越多的证据表明两种COX生理和病理功能上有很大重叠：COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶；而COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶。

不断有研究表明COX-2选择性抑制剂会造成尿钠和尿量减少、急性尿潴留，可能影响骨骼修复等。

2．3非甾体类抗炎药（NSAIDs）而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用。

一般认为NSAIDs通过抑制COX-2产生，阻断前列腺素和血栓素TXA2的生成，产生抗炎、镇痛和退热等治疗作用，但对COX-1的抑制可导致胃肠道和肾脏等部位的不良反应；而选择性COX-2抑制剂在保证相应治疗作用下，减少了胃肠道方而的不良反应。

除此之外，NSAIDs的作用机制还包括：解除氧化磷酸化耦联，从血浆蛋自里置换出内源性抗炎多肽，抑制溶酶体酶释放，抑制补体活化，拮抗激酶活性及其产生，抑制氧自由基产生，抑制白细胞聚集和粘附等。

3．NSAIDs的药理作用（略）4．NSAIDs的不良反应使用NSAIDs的患者，约1/3发生持续的药物相关不良反应，10%患者需停药；NSAIDs的使用也增加了患者住院和死亡风险。

尤其是传统NSAIDs对胃肠道的损伤最多见，这也是为什么要开发COX-2抑制剂的原因。

4．1NSAIDs消化道损伤流行病学调查显示，服用传统NSAIDs的患者中，约2%～4%可有明显的胃肠道并发症，1%～8%在开始用药后1年内，因NSAIDs相关溃疡和穿孔（PU）住院，约20%的长期用药者可出现PU，NSAIDs可使PU并发症发生率增加4～6倍。

在2004年上海的一项回顾性流行病学调查研究表明：服用传统NSAIDs超过6个月患者所发生的不良反应中，有66%的不良反应集中在胃肠道，仅1.8%为高血压，1.2%～1.7%浮肿。

近年来随着诊断新技术的出现，传统NSAIDs造成的小肠损伤也逐渐被重视。

英国消化病学专家Bjarnason研究发现：使用传统NSAIDs一周时，50%～70%患者会发生相关小肠炎症，小肠每天失血4～9ml很常见，相关肠病导致贫血、低白蛋白血症，甚至会因发生穿孔、肠道狭窄而不得不手术治疗。

发表在2005年5月Gastroenterology上的一项研究使用无线胶囊内镜，评估短期服用传统NSAIDs对下消化道造成的损伤，结果显示服用双氯芬酸2周即可引起小肠损伤。

概括起来，传统NSAIDs造成的胃肠损伤可概括为一早、一高、三危害：一早，即更早期发生，服用双氯芬酸仅2周，即造成68%～75%的健康人小肠损伤；一高，即发生率高，胃肠道不耐受发生率高达50%，镜下溃疡发生率为15%～25%；三危害，危害之一为不了解：服用传统NSAIDs一周以上的患者中，约75%不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症。

危害之二为症状隐匿：消化道并发症症状隐匿，但后果严重，81%传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡。

危害之三为后果严重：1997年美国的一项统计数据显示，传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数与HIV死亡人数相似。

同时，治疗传统NSAIDs的胃肠道不良反应，也给社会造成了比较重的经济负担。

据估计，美国每年花费在NSAIDs上的费用有25亿美元，但另外还有40亿花费在与NSAIDs 相关的胃肠病的治疗和预防上。

自阿司匹林诞生后近100年，陆续研制了很多种NSAIDs，但都没有能显著解决消化道的损伤问题。

这已成为传统NSAIDs的百年难题。

直至1999年第一个COX-2选择性抑制剂塞来昔布的问世，经大量临床数据证明，胃肠道损伤显著减少。

一项消化道安全性研究表明：塞来昔布的患者镜下溃疡发生率较传统NSAIDs者降低71%。

塞来昔布组严重上消化道事件(治疗24周内穿孔、出血和梗阻)发生率较传统NSAIDs:组降低45%。

塞来昔布对下消化道的安全性得到了胶囊内镜研究的证实。

356名胶囊内镜检查正常的健康者分别服塞来昔布、萘普生联合奥美拉唑和安慰剂共2周，再次胶囊内镜检查显示，三组小肠粘膜损伤分别为0.32%、2.99%和0.11%，此外还有研究表明，服用塞来昔布的患者消化不良、腹痛和恶心的累积发生率比服用双氯芬酸者低37%。

以上研究结果显示COX-2选择性抑制剂的消化道安全性，提高了患者用药的依从性，减轻了社会经济的负担。

4．2NSAIDs的心血管风险NSAIDs造成的心血管损伤是最近比较关注的问题。

随着2005年9月默克公司的COX-2抑制剂罗非昔布(万络)因在临床试验中发现心血管风险增加而在全球被召回事件发生后，NSAIDs 对心血管的安全性引起了人们极大的关注。

由此引发了一场关于其它COX-2抑制剂是否均有增加心血管风险以及传统NAIDs是否也有心血管危险的争论。

主要风险是：⑴可以造成血压的轻度升高，Johnson和Pope等的荟萃分析发现，使用NSAIDs的患者平均血压升高5mmHg；萘普生和吲哚美辛升高血压的作用最显著，而阿司匹林、萘丁美酮或塞来昔布则无此作用，部分COX-2选择性制剂亦存在类似副作用。

研究者指出，尽管血压的升高幅度与个体敏感性有关，但根据以上研究结果可以认为，高血压患者接受NSAIDs治疗时，选择阿司匹林、萘丁美酮或塞来昔布，可以使血压升高幅度降到最低。

⑵NSAIDs与慢性充血性心力衰竭的复发高度相关(危险性增加10倍)。

因此服用NSAIDs的患者必须严密监测血压和心功能情况。

⑶目前很多证据表明小剂量阿司匹林在预防和处理急性冠脉综合征和卒中的重要性，但一个值得关注的问题是选择性COX-2抑制剂可能和心肌梗死的危险性增加相关。

对罗非昔布（万络）的胃肠道安全性研究的一项随机双盲对照临床实验发现万络组的心肌梗死发生率为0.4%，而萘普生作为对照组仅为0.1%；历时3年的罗非昔布预防腺癌性息肉研究显示罗非昔布组患者18个月后发生心脑血管事件的危险为安慰剂组的两倍。

但是，并非所有的COX-2选择性抑制剂均增加急性冠脉综合征的风险。

2003年White等发表于American Journal of Cardiology的荟萃分析，涉及30000患者、治疗时间最长达一年(4到52周)。

结果显示与传统NSAIDs或安慰剂相比,塞来昔布不增加严重心血管事件的总发生风险。

2005年2月16~18日，FDA专家委员会经过3天的听证，听取了塞来昔布的一项囊括更多项随机对照试验的荟萃分析。

该分析包括了41项塞来昔布的随机对照试验，共44307患者，其中24932人使用塞来昔布(50~800mg/d),4057使用安慰剂，15318使用其它传统NSAIDs（萘普生、布洛芬、双氯芬酸）治疗，研究时间从2周至1年。

再次显示在使用一年内，塞来昔布与传统NSAIDs相比，心血管事件风险相似，不随剂量改变。

专家委员会最终对COX-2抑制剂的利益风险比进行了评估，以31:1投票结果支持继续使用塞来昔布。

目前有学者提出“COX平衡抑制理论”试图解释COX-2抑制剂的心血管风险，而认为传统NSAIDs是安全的。