伊曲康唑醇质体的制备及体外经皮渗透研究
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2 方法
2.1 伊曲康唑包合物的制备 2.2 伊 曲 康 唑 溶 液 的 制 备 伊 曲 康 唑 为 极 难 溶 药 物 ， 制 作 醇 质 体 前 要 先 制 成 溶 液 。 称 取 适 量 的 伊 曲 康 唑 固 体 粉 末 ， 加 入HCL 酸化的乙醇使其溶解， 制得伊曲康唑溶液。 2.3 伊 曲 康 唑 包 含 物 的 制 备 取 适 量 HP-β-CD 加 纯 水 溶 解 ， 在 搅拌下， 将制得好的伊曲康唑溶液缓慢流加到环糊精溶液中， 流加完毕后， 超声处理， 用NaOH 调 pH 至 5.50， 备用。 2.4 伊曲康唑醇质体的制备 取适量伊曲康唑包合物， 置于磁力 搅拌器上， 加入适量大豆磷脂， 使溶解， 再边搅拌边缓慢细流 注入蒸馏水， 注完后继续搅拌 5 min， 然后在冰浴条件下 探 头 式 超声处理 （400 W， 30 次）， 最后过 0.22 μ 滤膜， 即得。 2.5 伊曲康唑醇质体凝胶的制备 取处方量的卡波姆用 30%乙醇 溶液搅拌溶解， 加入适量三乙醇胺中和至 pH 5.50， 再 加 入 处 方 量的伊曲康唑醇质体， 搅拌均匀， 即得。 2.6 醇质体的伊曲康唑含量测定 伊曲康唑含量测定， 参照宋一
1 仪器与材料
1.1 仪 器 Franz 扩 散 池 ， 天 津 市 正 通 科 技 有 限 公 司 ； Agi lent1100 高 效 液 相 色 谱 仪 及 色 谱 柱 为 安 捷 伦 公 司 产 品 ； JY92-Ⅱ
作者简介： 吴培诚 （1975- ）， 男 ， 博 士 ， 广 东 药 学 院 微 生 物 学 与 免 疫学教研室讲师， 主要研究方向为基因工程及生物制药。
超声波发生器， 上海新芝生物技术研究所； 通用型磁力搅拌机 为广州 IKA 公司产品。 1.2 试 剂 与 材 料 伊 曲 康 唑 （040611）， 购 自 广 东 双 柏 药 业 ； 羟 丙 基 -β- 环 糊 精 （HP-β-CD） ， 北 京 化 学 试 剂 公 司 ； 大 豆 磷 脂 ， Lipiod 公司； 大鼠离体皮肤， 购自广东省医学实验动物中心； 其 余化学试剂皆为国产分析纯。
ÁÂÃÄÅÆÇÃÄÆÈÉÁpH变化较小，除了配方中缓冲体系能较好发挥作用外，伊曲康
唑本身作为真菌抑制剂， 其在配方中的含量， 也能较好抑制微 生物增殖， 从而减小因微生物增殖所造成的 pH 值变化。 3.2 体外经皮渗透 取除去皮下组织的大鼠皮肤， 用生理盐水洗 净 后 ， 将 皮 肤 固 定 在 改 良 的 Franz 扩 散 池 上 ， 角 质 层 朝 上 ， 用 20%的 PEG400 生理盐水为接受液， 在供给室加入适量制备好的 样品， 密封。 于设定的时间点取样， 并补充等量新鲜接受液。 样 品 经 0.45 μ 微 孔 滤 膜 过 滤 。 1、 3、 6、 12、 24 h 时 ， 取 下 皮 肤， 用水清洗擦拭， 并用乙醇棉球擦拭皮肤表面数次， 热板法 分 离 表 皮 层 和 真 皮 层 ， 捣 碎 ， 用 甲 醇 提 取 24 h， 测 定 其 中 药 物 含量。 见表 2。
·论著·
2009 年 7 月第 16 卷第 7 期
伊曲康唑醇质体的制备及体外经皮渗透研究
吴培诚 1， 吴园园 2， 卢安根 3 （1 广东药学院基础学院， 广东 广州 510006； 2 深圳赛保尔生物药业有限公司， 广东 深圳 518129； 3 广西分析测试研究中心， 广西 南宁 530022）
溶液的 1.97 倍。 结论 醇质体凝胶能提高伊曲康唑的透皮速率， 增加药物在皮肤内的滞留量。
【关键词】 伊曲康唑； 凝胶； 醇质体； 透皮给药
中图分类号： R978.5
文献标识码： A
文章编号： 1674-4659 （2009） 07-0017-02
Study on the Preparation and Transdermal Penetration of Itraconazole Ethosome Gel WU Pei-cheng1, WU Yuan-yuan2, LU An-gen3 （1School of Basic Courses, Guangdong Pharmaceutical University; 2Shenzhen Sciprogen Bio-pharmaceutical Co., Ltd; 3Guangxi Center of Analysis and Test Research） 【Abstract】 Objective To investigate the feasibility of ethosmoe gel as transdemal carries of Itraconazole. Methods Itraconazole was encapsulated in ethosomes composed of phospholipids and ethanol, then ethosomes were incorporated in carbopol gel. Percutaneous permeation of Itraconazole was observed using rat skin and Franz transdermal diffusion device in vitro. The concentration of Itraconazole in receptor compartment at specified time points were determined by HPLC. The steady flux and the accumulation quantity of Itraconazole in epidermis and dermis were calculated. Results The flux of Itraconazole from ethosome gel were 9.20, and 1.97 times higher than that from aqueous solution, 30% ethanol HP-β-CD solution gel preparation, respectively. Conclusion Ethosome gel is effective for transdemal delivery and increased the Itraconazole amount retained in the skin. 【Key words】 Itraconazole; gel; ethosome; transdermal drug delivery
表 2 伊曲康唑醇质体凝胶在大鼠皮肤的积累渗透量 Table 2 The accumlative amounts of ITZ across the mouse skin
T/h
1.0
4.0
8.0
12.0
24.0
Q/（μg*cm-2）
0.35
1.67
2.28
2.42
2.63
Q： ITZ 渗透量
由表 2 可以看出， 药物的渗透量随时间的变化略有增加， 但是总体来看， 药物透过皮肤的量很小， 血液中药量极低， 有 利于皮肤病的治疗及降低伊曲康唑的不良反应。 3.3 药物在皮肤中滞留量 以 ITZ 生理盐水加增稠剂， ITZ30%乙 醇 包 合 物 加 增 稠 剂 为 对 对 照 组 ， 与 ITZ 醇 质 体 凝 胶 做 体 外 经 皮 渗透测试， 分别测试其对大鼠皮肤表皮层和真皮层不同时间段 的滞留量， 测试结果见图 1和图 2。
【摘要】 目的 考察醇质体凝胶作为伊曲康唑透皮给药载体的可行性。 方法 采用注入法制备伊曲康唑醇质体进而用卡波姆制备
成凝胶， 采用透皮扩散试验仪对大鼠皮肤进行体外经皮渗透实验； 以 HPLC 测定药物含量求算积累渗透量及稳态透皮速率， 并测定
药物在皮肤表皮和真皮中的滞留量。 结果 伊曲康唑醇质体凝胶的经皮渗透率是其水溶液的 9.20 倍， 是体积分数3
5.26
5.61
5.5
5.56
5.51
皮 渗 透 量 是 其 水 溶 液 的 9.20 倍 ， 是 体 积 分 数 为 30%乙 醇 环 糊 精
溶液的 1.97 倍 （Qc + Qd）， 经 t 检验， P <0.05， 有显著性差异。
由 表 1 可 看 出 ， 经 过 60 d 静 置 的 伊 曲 康 唑 醇 质 体 凝 胶 剂 的
近 年 来 ， 醇 质 体 （ethosomes） 作 为 新 型 透 皮 给 药 载 体 的 研 究日 渐 增 多 [5-7]。 相 关 研 究 发 现 醇 质 体 可 促 进 药 物 穿 透 皮 肤 并 能 增加药物在皮肤中的蓄积， 在亲脂性药物如米诺地尔、 非那甾 胺和炔雌醇等， 大分子药物胰岛素等透皮性研究中， 发现醇质 体对提高药物的包封率和皮肤滞留性上皆有较大的改善 [8-11]。 本 实验将伊曲康唑先采用包合技术， 提高伊曲康唑的溶解度， 再 制备醇质体， 并进一步制备成凝胶剂， 用大鼠皮肤进行体外透 皮研究， 并与伊曲康唑凝胶剂进行比较， 以期为伊曲康唑皮肤 给药制剂的研制提供实验依据。
体细腻， 无异臭及酸败现象。 涂抹人体皮肤表面无刺激性并具 有较好涂展性。
取三个批次定量的凝胶剂， 加入蒸馏水并超声振荡使之分 散均匀后， 测定其 pH 值， 测定结果见表 1。
图 2 ITZ 在不同时间于大鼠真皮的累计渗透量 Fig 2 Distribution dermis of ITZ after 24 h in vitro penetration studies 注： Qc 表皮 Qd 真皮 a： ITZ +生理盐水、 增稠剂； b： ITZ 包合物 30%乙醇、 增稠剂； c： ITZ 醇质体凝胶
伊曲康唑 （ITZ） 为 第 二 代 三 唑 类 合 成 广 谱 抗 真 菌 药 ， 主 要 治疗由真菌感染引起的疾病。 现临床上主要将伊曲康唑做制成 胶 囊 剂 、 口 服 液 或 静 脉 注 射 液 等 制 剂 [1]， 皮 肤 外 用 则 主 要 通 过 使用 HP-β-CD （环丙基-β-环糊精）、 聚乙二醇、 聚维酮、 泊洛 沙姆等制备包合物、 固体分散体， 再进一步配成乳膏剂、 凝胶 剂， 以克服伊曲康唑溶解度低的缺点， 提高其透皮吸收等生物 利用度， 方面患者使用， 提高疗效， 降低伊曲康唑的副作用 [2-4]。
4 讨论
透皮给药所具备的独特优点一直是药剂学中研究的热点，
提高透皮速率和皮肤滞留量， 对于治疗浅表性真菌感染有着直
接的影响。 醇质体作为新型经皮渗透载体所含有的较高浓度乙
醇， 本身就是一种良好的透皮吸收促进剂。 经研究乙醇可通过
改变皮肤角质层脂质分子的紧密排列， 增强其脂质流动性； 同 时也增加了含醇脂质体发生变形而增加渗透能力 [5]。
·17·
ÁÂÃÄÅÆÇÈÂÉÁÃÅ 2009年7月第16卷第7期
等[12]， 用 HPLC 方法测定。 2.7 体外经皮渗透实验 伊曲康唑的体外经皮渗透， 参照饶跃峰 等[9] 方法测定。
3 结果
3.1 伊曲康唑醇质体凝胶剂的性状及鉴定 肉眼观察该凝胶剂为
乳白色凝胶， 长时间 （60 d） 室内放置过程无变色及相分离， 膏
本实验表明， 伊曲康唑的醇质体凝胶与其单纯凝胶剂相比，
不仅能显著增加伊曲康唑的透皮速率， 而且增加了药物在皮肤
中的滞留量， 可以延长药物作用时间。 醇质体凝胶制剂有望通
过进一步的研究， 成为伊曲康唑透皮给药的新型制剂。
参考文献
表 1 伊曲康唑醇质体凝胶剂的 pH
从图 1、 图 2 可知， 24 h 后皮肤中药物滞留量:醇质体凝胶>
Table1 pH of Itraconazole Ethosome Gel
包合物 30％乙醇溶液>水溶液。 醇质体凝胶剂在皮肤中的滞留量
批次
1
2
3
4
5
平均值
明显多于包合物 30％乙 醇 溶 液 ， 伊 曲 康 唑 醇 质 体 凝 胶 24 h 的 经
2.1 伊曲康唑包合物的制备 2.2 伊 曲 康 唑 溶 液 的 制 备 伊 曲 康 唑 为 极 难 溶 药 物 ， 制 作 醇 质 体 前 要 先 制 成 溶 液 。 称 取 适 量 的 伊 曲 康 唑 固 体 粉 末 ， 加 入HCL 酸化的乙醇使其溶解， 制得伊曲康唑溶液。 2.3 伊 曲 康 唑 包 含 物 的 制 备 取 适 量 HP-β-CD 加 纯 水 溶 解 ， 在 搅拌下， 将制得好的伊曲康唑溶液缓慢流加到环糊精溶液中， 流加完毕后， 超声处理， 用NaOH 调 pH 至 5.50， 备用。 2.4 伊曲康唑醇质体的制备 取适量伊曲康唑包合物， 置于磁力 搅拌器上， 加入适量大豆磷脂， 使溶解， 再边搅拌边缓慢细流 注入蒸馏水， 注完后继续搅拌 5 min， 然后在冰浴条件下 探 头 式 超声处理 （400 W， 30 次）， 最后过 0.22 μ 滤膜， 即得。 2.5 伊曲康唑醇质体凝胶的制备 取处方量的卡波姆用 30%乙醇 溶液搅拌溶解， 加入适量三乙醇胺中和至 pH 5.50， 再 加 入 处 方 量的伊曲康唑醇质体， 搅拌均匀， 即得。 2.6 醇质体的伊曲康唑含量测定 伊曲康唑含量测定， 参照宋一
1 仪器与材料
1.1 仪 器 Franz 扩 散 池 ， 天 津 市 正 通 科 技 有 限 公 司 ； Agi lent1100 高 效 液 相 色 谱 仪 及 色 谱 柱 为 安 捷 伦 公 司 产 品 ； JY92-Ⅱ
作者简介： 吴培诚 （1975- ）， 男 ， 博 士 ， 广 东 药 学 院 微 生 物 学 与 免 疫学教研室讲师， 主要研究方向为基因工程及生物制药。
超声波发生器， 上海新芝生物技术研究所； 通用型磁力搅拌机 为广州 IKA 公司产品。 1.2 试 剂 与 材 料 伊 曲 康 唑 （040611）， 购 自 广 东 双 柏 药 业 ； 羟 丙 基 -β- 环 糊 精 （HP-β-CD） ， 北 京 化 学 试 剂 公 司 ； 大 豆 磷 脂 ， Lipiod 公司； 大鼠离体皮肤， 购自广东省医学实验动物中心； 其 余化学试剂皆为国产分析纯。
ÁÂÃÄÅÆÇÃÄÆÈÉÁpH变化较小，除了配方中缓冲体系能较好发挥作用外，伊曲康
唑本身作为真菌抑制剂， 其在配方中的含量， 也能较好抑制微 生物增殖， 从而减小因微生物增殖所造成的 pH 值变化。 3.2 体外经皮渗透 取除去皮下组织的大鼠皮肤， 用生理盐水洗 净 后 ， 将 皮 肤 固 定 在 改 良 的 Franz 扩 散 池 上 ， 角 质 层 朝 上 ， 用 20%的 PEG400 生理盐水为接受液， 在供给室加入适量制备好的 样品， 密封。 于设定的时间点取样， 并补充等量新鲜接受液。 样 品 经 0.45 μ 微 孔 滤 膜 过 滤 。 1、 3、 6、 12、 24 h 时 ， 取 下 皮 肤， 用水清洗擦拭， 并用乙醇棉球擦拭皮肤表面数次， 热板法 分 离 表 皮 层 和 真 皮 层 ， 捣 碎 ， 用 甲 醇 提 取 24 h， 测 定 其 中 药 物 含量。 见表 2。
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2009 年 7 月第 16 卷第 7 期
伊曲康唑醇质体的制备及体外经皮渗透研究
吴培诚 1， 吴园园 2， 卢安根 3 （1 广东药学院基础学院， 广东 广州 510006； 2 深圳赛保尔生物药业有限公司， 广东 深圳 518129； 3 广西分析测试研究中心， 广西 南宁 530022）
溶液的 1.97 倍。 结论 醇质体凝胶能提高伊曲康唑的透皮速率， 增加药物在皮肤内的滞留量。
【关键词】 伊曲康唑； 凝胶； 醇质体； 透皮给药
中图分类号： R978.5
文献标识码： A
文章编号： 1674-4659 （2009） 07-0017-02
Study on the Preparation and Transdermal Penetration of Itraconazole Ethosome Gel WU Pei-cheng1, WU Yuan-yuan2, LU An-gen3 （1School of Basic Courses, Guangdong Pharmaceutical University; 2Shenzhen Sciprogen Bio-pharmaceutical Co., Ltd; 3Guangxi Center of Analysis and Test Research） 【Abstract】 Objective To investigate the feasibility of ethosmoe gel as transdemal carries of Itraconazole. Methods Itraconazole was encapsulated in ethosomes composed of phospholipids and ethanol, then ethosomes were incorporated in carbopol gel. Percutaneous permeation of Itraconazole was observed using rat skin and Franz transdermal diffusion device in vitro. The concentration of Itraconazole in receptor compartment at specified time points were determined by HPLC. The steady flux and the accumulation quantity of Itraconazole in epidermis and dermis were calculated. Results The flux of Itraconazole from ethosome gel were 9.20, and 1.97 times higher than that from aqueous solution, 30% ethanol HP-β-CD solution gel preparation, respectively. Conclusion Ethosome gel is effective for transdemal delivery and increased the Itraconazole amount retained in the skin. 【Key words】 Itraconazole; gel; ethosome; transdermal drug delivery
表 2 伊曲康唑醇质体凝胶在大鼠皮肤的积累渗透量 Table 2 The accumlative amounts of ITZ across the mouse skin
T/h
1.0
4.0
8.0
12.0
24.0
Q/（μg*cm-2）
0.35
1.67
2.28
2.42
2.63
Q： ITZ 渗透量
由表 2 可以看出， 药物的渗透量随时间的变化略有增加， 但是总体来看， 药物透过皮肤的量很小， 血液中药量极低， 有 利于皮肤病的治疗及降低伊曲康唑的不良反应。 3.3 药物在皮肤中滞留量 以 ITZ 生理盐水加增稠剂， ITZ30%乙 醇 包 合 物 加 增 稠 剂 为 对 对 照 组 ， 与 ITZ 醇 质 体 凝 胶 做 体 外 经 皮 渗透测试， 分别测试其对大鼠皮肤表皮层和真皮层不同时间段 的滞留量， 测试结果见图 1和图 2。
【摘要】 目的 考察醇质体凝胶作为伊曲康唑透皮给药载体的可行性。 方法 采用注入法制备伊曲康唑醇质体进而用卡波姆制备
成凝胶， 采用透皮扩散试验仪对大鼠皮肤进行体外经皮渗透实验； 以 HPLC 测定药物含量求算积累渗透量及稳态透皮速率， 并测定
药物在皮肤表皮和真皮中的滞留量。 结果 伊曲康唑醇质体凝胶的经皮渗透率是其水溶液的 9.20 倍， 是体积分数3
5.26
5.61
5.5
5.56
5.51
皮 渗 透 量 是 其 水 溶 液 的 9.20 倍 ， 是 体 积 分 数 为 30%乙 醇 环 糊 精
溶液的 1.97 倍 （Qc + Qd）， 经 t 检验， P <0.05， 有显著性差异。
由 表 1 可 看 出 ， 经 过 60 d 静 置 的 伊 曲 康 唑 醇 质 体 凝 胶 剂 的
近 年 来 ， 醇 质 体 （ethosomes） 作 为 新 型 透 皮 给 药 载 体 的 研 究日 渐 增 多 [5-7]。 相 关 研 究 发 现 醇 质 体 可 促 进 药 物 穿 透 皮 肤 并 能 增加药物在皮肤中的蓄积， 在亲脂性药物如米诺地尔、 非那甾 胺和炔雌醇等， 大分子药物胰岛素等透皮性研究中， 发现醇质 体对提高药物的包封率和皮肤滞留性上皆有较大的改善 [8-11]。 本 实验将伊曲康唑先采用包合技术， 提高伊曲康唑的溶解度， 再 制备醇质体， 并进一步制备成凝胶剂， 用大鼠皮肤进行体外透 皮研究， 并与伊曲康唑凝胶剂进行比较， 以期为伊曲康唑皮肤 给药制剂的研制提供实验依据。
体细腻， 无异臭及酸败现象。 涂抹人体皮肤表面无刺激性并具 有较好涂展性。
取三个批次定量的凝胶剂， 加入蒸馏水并超声振荡使之分 散均匀后， 测定其 pH 值， 测定结果见表 1。
图 2 ITZ 在不同时间于大鼠真皮的累计渗透量 Fig 2 Distribution dermis of ITZ after 24 h in vitro penetration studies 注： Qc 表皮 Qd 真皮 a： ITZ +生理盐水、 增稠剂； b： ITZ 包合物 30%乙醇、 增稠剂； c： ITZ 醇质体凝胶
伊曲康唑 （ITZ） 为 第 二 代 三 唑 类 合 成 广 谱 抗 真 菌 药 ， 主 要 治疗由真菌感染引起的疾病。 现临床上主要将伊曲康唑做制成 胶 囊 剂 、 口 服 液 或 静 脉 注 射 液 等 制 剂 [1]， 皮 肤 外 用 则 主 要 通 过 使用 HP-β-CD （环丙基-β-环糊精）、 聚乙二醇、 聚维酮、 泊洛 沙姆等制备包合物、 固体分散体， 再进一步配成乳膏剂、 凝胶 剂， 以克服伊曲康唑溶解度低的缺点， 提高其透皮吸收等生物 利用度， 方面患者使用， 提高疗效， 降低伊曲康唑的副作用 [2-4]。
4 讨论
透皮给药所具备的独特优点一直是药剂学中研究的热点，
提高透皮速率和皮肤滞留量， 对于治疗浅表性真菌感染有着直
接的影响。 醇质体作为新型经皮渗透载体所含有的较高浓度乙
醇， 本身就是一种良好的透皮吸收促进剂。 经研究乙醇可通过
改变皮肤角质层脂质分子的紧密排列， 增强其脂质流动性； 同 时也增加了含醇脂质体发生变形而增加渗透能力 [5]。
·17·
ÁÂÃÄÅÆÇÈÂÉÁÃÅ 2009年7月第16卷第7期
等[12]， 用 HPLC 方法测定。 2.7 体外经皮渗透实验 伊曲康唑的体外经皮渗透， 参照饶跃峰 等[9] 方法测定。
3 结果
3.1 伊曲康唑醇质体凝胶剂的性状及鉴定 肉眼观察该凝胶剂为
乳白色凝胶， 长时间 （60 d） 室内放置过程无变色及相分离， 膏
本实验表明， 伊曲康唑的醇质体凝胶与其单纯凝胶剂相比，
不仅能显著增加伊曲康唑的透皮速率， 而且增加了药物在皮肤
中的滞留量， 可以延长药物作用时间。 醇质体凝胶制剂有望通
过进一步的研究， 成为伊曲康唑透皮给药的新型制剂。
参考文献
表 1 伊曲康唑醇质体凝胶剂的 pH
从图 1、 图 2 可知， 24 h 后皮肤中药物滞留量:醇质体凝胶>
Table1 pH of Itraconazole Ethosome Gel
包合物 30％乙醇溶液>水溶液。 醇质体凝胶剂在皮肤中的滞留量
批次
1
2
3
4
5
平均值
明显多于包合物 30％乙 醇 溶 液 ， 伊 曲 康 唑 醇 质 体 凝 胶 24 h 的 经