药物化学-抗肿瘤药ppt课件
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O O S O O O S O
金属铂类配合物
Cl Pt Cl
NH3 NH3
一、氮芥类
作用机制： 转化形成亲电的强烷化剂，与细胞亲核中心起烷化反应 氮芥类结构特征： 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体 内的药代动力学性质
Cl
R
N Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
O
2
P NH
N
·H2O
Cl
吸电子环磷酰胺内酯
设计原理： 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起 到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能 力。
环磷酰胺体内代谢
在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450氧化成4-OH环磷酰 胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。
缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生 抑制，产生严重的副反应，易产生耐药。（选择性差、耐药）
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 氮芥类
C l C l
N
乙撑亚胺类
S
P
S C l R N C l
N N
亚硝基脲类
O C l N H N N O C l
甲磺酸酯及多元醇类
2.氧氮芥
Cl N
体内被还原成氮芥而起作用； 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒 性或活性
O
Cl
3 几个芳香烃氮芥
苯丁酸氮芥 瘤可宁
H O C l O N
H NH2
美法仑 溶肉瘤素
O
O
氮甲*
HO
HO Cl
Cl H NH N Cl
5 异环磷酰胺
O O P N Cl N H
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮 原子上，结构改造得到。 治疗：固体瘤
Cl
作用机制： 同于环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化 不同于于环磷酰胺的是环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙 基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
氮芥合成方法
1） 氮芥合成
抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 抗肿瘤金属化合物
来源
第一节 生物烷化剂（Bioalkylating Agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合 物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基 团（氨基、巯基、羟基、羧基等），亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。
或三氯氧磷等 2） 环磷酰胺合成
氮芥磷酰二氯
二、乙撑亚胺（亚乙基亚胺）类
设计原理： 脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作 用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到 降低毒性的作用
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不 能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的 前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N 进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S P N N
塞替派
N N
O P N
替派
N
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液， 适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生 理条件下就分解成烷化试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制： 亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌 呤和另一条链的胞嘧啶之间）
氮芥在DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶上烷基化
O
7
N HN
DNA 链 B
Cl
N N DNA 链 A
N
N
NH2
H2N
R
N Cl
R N
+
Cl Cl
N
NH
+
O
-
O N DNA 链 A
7
N HN
O
+
N
N HN NH2
H2N
N
N DNA 链 B
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联，或者DNA与蛋白质 交联而抑制DNA的合成
1.盐酸氮芥*
Cl N
名称：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质： 对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH 3.0~5.0
HCl
Cl
临床应用：仅治疗淋巴瘤 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 对其进行结构改造： 通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时 也降低了抗肿瘤活性。
脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚 胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷 化作用。 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应
芳烃氮芥作用机制
引入的芳环与N原子上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用， 属于SN1单分子亲核取代反应
1.卡莫司汀（卡氮芥）
O N C l N H N O C l
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质： 无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙 二醇的灭菌溶液
Cl N
C l
O
用其钠盐，水溶性好， 引入氨基酸，以期 达到靶向作用× 易吸收 固体瘤 白血病、固体瘤
降低毒性 提高选择性 ？
4 环磷酰胺（癌得星）*
1
O Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水 中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解 治疗：白血病，固体瘤
药物化学-抗肿瘤药
概述
恶性肿瘤：细胞异常 增殖引起，一种严重威 胁人类健康的常见病和 多发病。
因恶性肿瘤引起的死亡 率，居所有疾病死亡率的 第二位。
百度文库
手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗
化疗药物分类
按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 机制 抗代谢物
金属铂类配合物
Cl Pt Cl
NH3 NH3
一、氮芥类
作用机制： 转化形成亲电的强烷化剂，与细胞亲核中心起烷化反应 氮芥类结构特征： 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体 内的药代动力学性质
Cl
R
N Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
O
2
P NH
N
·H2O
Cl
吸电子环磷酰胺内酯
设计原理： 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起 到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能 力。
环磷酰胺体内代谢
在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450氧化成4-OH环磷酰 胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。
缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生 抑制，产生严重的副反应，易产生耐药。（选择性差、耐药）
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 氮芥类
C l C l
N
乙撑亚胺类
S
P
S C l R N C l
N N
亚硝基脲类
O C l N H N N O C l
甲磺酸酯及多元醇类
2.氧氮芥
Cl N
体内被还原成氮芥而起作用； 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒 性或活性
O
Cl
3 几个芳香烃氮芥
苯丁酸氮芥 瘤可宁
H O C l O N
H NH2
美法仑 溶肉瘤素
O
O
氮甲*
HO
HO Cl
Cl H NH N Cl
5 异环磷酰胺
O O P N Cl N H
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮 原子上，结构改造得到。 治疗：固体瘤
Cl
作用机制： 同于环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化 不同于于环磷酰胺的是环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙 基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
氮芥合成方法
1） 氮芥合成
抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 抗肿瘤金属化合物
来源
第一节 生物烷化剂（Bioalkylating Agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合 物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基 团（氨基、巯基、羟基、羧基等），亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。
或三氯氧磷等 2） 环磷酰胺合成
氮芥磷酰二氯
二、乙撑亚胺（亚乙基亚胺）类
设计原理： 脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作 用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到 降低毒性的作用
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不 能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的 前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N 进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S P N N
塞替派
N N
O P N
替派
N
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液， 适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生 理条件下就分解成烷化试剂，与DNA的组分发生烷基化 作用机制： 亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌 呤和另一条链的胞嘧啶之间）
氮芥在DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶上烷基化
O
7
N HN
DNA 链 B
Cl
N N DNA 链 A
N
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N HN NH2
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N DNA 链 B
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联，或者DNA与蛋白质 交联而抑制DNA的合成
1.盐酸氮芥*
Cl N
名称：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质： 对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH 3.0~5.0
HCl
Cl
临床应用：仅治疗淋巴瘤 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 对其进行结构改造： 通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时 也降低了抗肿瘤活性。
脂肪氮芥作用机制
氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚 胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷 化作用。 烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应
芳烃氮芥作用机制
引入的芳环与N原子上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用， 属于SN1单分子亲核取代反应
1.卡莫司汀（卡氮芥）
O N C l N H N O C l
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质： 无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙 二醇的灭菌溶液
Cl N
C l
O
用其钠盐，水溶性好， 引入氨基酸，以期 达到靶向作用× 易吸收 固体瘤 白血病、固体瘤
降低毒性 提高选择性 ？
4 环磷酰胺（癌得星）*
1
O Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水 中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解 治疗：白血病，固体瘤
药物化学-抗肿瘤药
概述
恶性肿瘤：细胞异常 增殖引起，一种严重威 胁人类健康的常见病和 多发病。
因恶性肿瘤引起的死亡 率，居所有疾病死亡率的 第二位。
百度文库
手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗
化疗药物分类
按作用靶点分： 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等 按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 机制 抗代谢物