b细胞发育
B淋巴细胞的发育分化(共24张PPT)
抗原非依赖期
原
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
抗原依赖期
1、(原)祖B细胞（pro-B）阶段：
Clotting factors
Serum or Plasma多能干细胞 pro-B pre-B 不成熟 B 成熟B
↑
合成和分泌免疫球蛋白， 表达PC-1，而mIg、
MHCⅡ类抗原、CD19、
CD20、CD21等消失
B细胞的选择：
• 与自身抗原结合：
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后， 被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死
亡(apoptosis)。
(2) immature B cell与可溶的(低价)自身抗原结合 后，迁移到外周，产生无反应的B cell。
• 在淋巴结中占淋巴细胞的25% • 在脾脏中为淋巴细胞的50%
• 骨髓中淋巴细胞主要为B细胞 • 胸腺中B淋巴细胞含量较少（<1%）
B淋巴细胞的发育
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化的场所。 哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄 囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。
B 细胞的分化和发育过程
NeutroBph细ils 胞的分化过程可分为两个阶段
3、不成熟(Immature)B细胞阶段：
鸟类的•法非氏囊抗(bur原sa o依f fab赖riciu期s)是：B细在胞分中化的枢场所免。 疫器官中进行，与抗原刺激无关
→
Many others质细胞有关）
(1) immature B cell与多价的自身抗原结合后，被克隆清除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。
B细胞发育
通常B细胞受来自集合淋巴结（peyer’s patches，PP，派尔淋巴集结，潘氏结） 的抗原刺激后，可再回归肠产生高亲和性 特异性抗体。而存在于固有层的CD5+B1 细胞，可接受肠道内抗原刺激产生低亲和 性抗体，以防御外来微生物的入侵，故肠 道内可有1类B细胞发挥抗感染免疫作用。
B-Cell Generation,Activation, and Differentiation
报告人：方芳
B细胞
哺乳动物的B细胞在胚胎早期系在胚肝， 晚期至出生后则在骨髓内分化成熟，成熟 B细胞可定居于周围淋巴组织，如淋巴结 的皮质区和脾的红髓及白髓的淋巴小结内。
B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞。
B细胞的膜表面分子
B细胞表面有多种膜表 面分子，籍以识别抗原、 与免疫细胞和免疫分子 相互作用， 也是分离 和鉴别B细胞的重要依 据。B细胞表面分子主 要有白细胞分化抗原、 MHC以及多种膜表面 受体
(一)CD抗原
应用某些B细胞CD抗原 (lusterofdifferentiation , 分化抗原)相应的 单克隆抗体可鉴定和检测B细胞的数量、 比例、不同的分化阶段和功能状态。
(一） B1细胞对TI-1抗原的免疫应答
TI-1抗原常被称为B细胞丝裂原 高浓度的TI-1抗原可诱导多个B细胞克隆增
殖和分化 低浓度TI-1抗原只能激活有相应BCR的B细
胞克隆 B细胞对TI-1抗原的应答在机体抵御某些胞
外病原体感染中发挥重要作用，且比TD抗 原的应答发生早 TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗原 亲和力成熟及记忆B细胞形成。
人体免疫系统中的B细胞发育
人体免疫系统中的B细胞发育与功能人体免疫系统是人体的一道重要防线，可以帮助我们抵御各种病原体的入侵，保护我们的身体免受疾病的侵害。
而在人体免疫系统中，B细胞是起着非常重要的作用。
B细胞是一种重要的免疫细胞，可以分泌抗体，对身体内部和外部的病原体进行防御。
在B细胞的发育过程中，有许多重要的环节和机制，下面我们就来详细了解一下B细胞的发育与功能。
一、B细胞的来源B细胞最初的来源是骨髓细胞，也称为原始B细胞。
在骨髓中，原始B细胞经过一系列的分化和发育，最终形成成熟的B细胞，并进入到循环系统中。
此外，在某些情况下，B细胞也可以从其他淋巴组织，如脾脏和淋巴结，发展出来。
二、B细胞的活化B细胞的发育需要受到许多因素的调控和控制，其中最为重要的因素之一是细胞激活。
在免疫系统中，B细胞可以通过抗原的作用，受到细胞激活的刺激，进而开始产生抗体。
具体而言，B 细胞的抗体产生需要经历以下步骤：1. 抗原结合：外来抗原与B细胞表面特异性的抗体结合，并激活B细胞。
2. 细胞活化：激活的B细胞进入快速分裂状态，形成许多克隆细胞。
3. 抗体产生：分裂的B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞。
浆细胞可以大量产生抗体，而记忆B细胞则可以快速产生抗体，针对同一抗原进行反应。
三、B细胞的防御功能B细胞的主要功能是产生抗体，达到免疫防御的效果。
抗体是一种特殊的蛋白质，可以识别和结合病原体，并激活其他免疫细胞，对其进行攻击和清除。
在人体的免疫系统中，B细胞对身体内部和外部的病原体起着重要的防御作用。
具体来说，B细胞可以通过抗体的作用，对以下病原体进行防御：1. 病毒：病毒是一种小型侵入细胞的病原体，非常难以直接被免疫系统清除。
但是，B细胞可以产生抗体，与病毒进行结合并促使病毒被其他免疫细胞清除。
2. 细菌：细菌是常见的病原体，会导致各种感染疾病。
B细胞可以产生针对细菌抗原的抗体，并通过激活其他免疫细胞清除细菌。
3. 寄生虫：寄生虫是一种在体内寄生的病原体，除了直接对其进行攻击外，B细胞还可以产生抗体，与寄生虫进行结合，促使其被其他免疫细胞杀死。
免疫细胞-B细胞
3. Igα/Igβ(CD79 α/β)
１． 结构 ---由两条低分子量的肽链构
成，含很长的胞浆区
２．功能
--- 参 与 BCR 的 组 装 ， 稳 定 BCR结构
---传递BCR识别抗原的第一 信号到B细胞中
---BCR-Igα/Igβ 复 合 体 ： 与 第一信号的产生与传递有 关。
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（三）成熟B细胞（mature B cell）
最主要标志是膜表面出现IgD
同时表达mIgM和mIgD
成熟B细胞表达与B细胞功能相关的众多分子：
补体受体（CR1和CR2）、CD73、CD23、LFA-1 、ICAM-1、CD22、丝裂原受体、多种细胞因子受 体，归巢受体、MHC-II类分子、CD40。
➢ 传递：CD40传递第二信号到B细胞中。
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（三）Fc受体
• IgG的Fc II型受体（FcγRII，或称 CD32) 与免疫复合物中的IgG Fc段结合，有利于B细胞
对抗原的捕获和结合，以及B细胞的活化和抗体产生。
Fc受体还可与抗体包被的红细胞结合，如EA花环， 是鉴别B细胞的传统方法之一。
• IgE Fc受体（FcRⅡ): 活化B细胞表面, 即CD23分子，是一种 B细胞生长因子受体，可能在B细胞分化增殖中有重要作用。
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（四）补 体 受 体
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B细胞发育过程中的阴性选择 在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗
原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清 除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身 耐受。
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B淋巴细胞
B细胞激活
2 Th细胞给予的协同刺激信号：由Th细胞和B细胞表面的协 同刺激分子间的相互作用产生。
CD40
是B细胞表面最重要的共刺激分子,可与T细胞表
面CD40L结合，对激活T细胞依赖性B细胞及阻止B细胞 凋亡有重要意义。 B7 表达于活化B细胞表面，通过与CD28结合而提供T 细胞活化的第二信号。
是一种膜 表面免疫球蛋白
2 Igα/ Igβ(CD79a/CD79b)
Igα和 Igβ均是Ig基因超家族的成员，有胞外区、穿膜区
和相对较长的胞质区。它们在胞外区以二硫键相连，
构成异二聚体。Igα/ Igβ跨膜区有极性氨基酸，而后 者以静电吸引mIg而组成BCR- Igα/ Igβ复合物。
参与Ig从胞内 向胞膜的转运
产生特异性抗体
分化成浆细胞
1 抗原非依赖期/中枢发育（无需抗原刺激） 祖B细胞 重链基因重排
骨 髓
前B细胞
轻链基因重排
未成熟B细胞
表达完整mIgM
初始B细胞
成熟B细胞
表达mIgM和mIgD
2 抗原依赖期
抗原
初始B细胞
外 周 免 疫 器 官
增殖/广泛的Ig可 变区体细胞突变
不再与FDC 表面抗原结合
非抗原依赖期
抗原依赖期 B细胞
作用 分泌抗体 呈递抗原 免疫调节
表面分子
BCR
Igα/ Igβ
辅助分子 CD19/CD21
协同刺激分子
胞内区有ITAM基序，可 传导抗原与BCR结合所产 生的信号。
BCR- Igα/ Igβ复合体
功能：特异性识别抗原 BCR (mIg) 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞同时表达mIgM和mIgD
组成
B细胞的发育
B细胞的发育鸟类的法氏囊是B细胞分化的场所。
哺乳类动物在胚胎早期，B细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。
B细胞分化过程可分为二个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期。
在抗原非依赖期，B细胞分化与抗原刺激无关，主要在中枢免疫器官内进行。
而抗原依赖期是指成熟B细胞受抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞阶段，主要在周围免疫器官内进行。
（一）骨髓微环境早期B细胞的增殖与分化，其发生是与骨髓造血微环境（hemopoietic inducti ve microenviroment,HIM）密切相关。
HIM是由造血细胞以外的基质细胞（stroma cell）及其分泌的细胞因子和细胞外基质（extracellular matrix,ECM）组成。
基质细胞可包括巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、前脂肪细胞、脂肪细胞等。
由间质细胞分泌的纤粘连蛋白、胶原蛋白及层粘连蛋白等形成细胞外基质，此外还可合成和分泌众多的细胞因子。
HIM的作用主要是通过细胞因子可调节造血细胞的增殖与分化，通过粘附分子可使造血细胞与间质细胞相互直接接触，有利于造血细胞的定位和成熟细胞的迁出（表8-12，图8-5）。
表8-12 骨髓微环境与造血干细胞的相互作用基质细胞相互作用的媒介分子细胞外基质细胞因子纤维母细胞纤粘连蛋白SCF巨噬细胞层粘连蛋白G-CSF内皮细胞胶原蛋白等M-CSF前脂肪细胞GM-CSF脂肪细胞IL-4IL-6IL-7TGF-β图8-5 骨髓基质细胞与造血干细胞相互作用示意图（二）B细胞在骨髓内的发育B细胞与其它血细胞一样，也是由骨髓内多能干细胞分化而来。
过去曾认为T和B细胞可能来自共同的淋巴样干细胞，但迄今对基分化途径、分化部位以及其特异的表面标志尚未明确，有待进一步研究。
已证明，B细胞在骨髓内的发育，可经过祖B细胞（pro-B）、前B细胞（pre-B）、不成熟B细胞（immatureB）及成熟B细胞（mature）几个阶段。
B细胞的发育
类似的过程也可发生于周围淋巴器官的生发中心，高频突变有可能使B细 胞丧失对原来所识别抗原的亲和性，甚至形成自身反应性细胞，借助Ig基 因二次重排可修正这类错误，称为受体修正。
一、Ig基因重排
BCR及抗体分子分别是模型和分泌型Ig，Ig在基因组中以基因簇（gene
clusters）的特殊形式存在。在B细胞发育过程中，Ig基因V(D)J基因片段重
排。Ig由重链和轻链组成，编码人重链、λ轻链、κ轻链的基因分别位于第
14、22、2号染色体上
Ig胚系基因中VDJ片段的两端为重排信号序列，来自不同种属的基因重排 信号序列具有高度保守性。重组活化基因RAG-1、RAG-2的表达是Ig和 TCR基因重排的必要条件之一。
Ig类别转换（class switching）
成熟B细胞在识别外来抗原后在Th细胞的帮助下开始活化、扩增，所产生 的B淋巴⺟细胞一部分分化为分泌IgM抗体的浆细胞，其他细胞则在Th细胞 及其分泌的细胞因子诱导下对IgH基因C区编码序列进行重排，在不改变抗 原特异性情况下，将恒定区置换为其他类别，如IgG、IgA、IgE，称为类别 转换
体细胞高频突变特点：
1、发生在次级淋巴滤泡中心，需有抗原刺激，需T细胞参与
2、突变频率很高
3、突变只发生于重排过的V基因
4、突变的类型主要是点突变，偶⻅缺失、插入等方式
5、突变是逐步引入且会积累，通过抗原选择逐步达到亲和力成熟。
抗原受体编辑（receptor editing）或修正（receptor revision）
B细胞发育
A、重组活化基因1/2
（recombination activation gene 1 and 2, RAG1/2）
L V1 V2 V3 V4 V5 Vn
J1 J2 J3 J4 J5 J6 C区
RAG1/
L2 V1 V2
RAG1/
J4 J5 J26 C区
连接酶
L V1 V2 J4 J5 J6
B、末端脱氧核苷酸转移酶 （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT）
Ig类别转换（class switch）：
抗原激活B细胞后，膜上及分泌的Ig类别会由IgM转成 IgG、A、E其它类别，但V区不变；
影响因素：
抗原性质：可溶性蛋白：IgG 多糖类抗原：IgM 蠕虫：IgE
CD40-CD40L：激活NFB，诱导类别转换 抗原免疫途径：口服：IgA；皮内、皮下：IgG
４、Ｂ１细胞的功能
功能还不完全清楚 ，一般认为有三方面。
１、产生抗细菌抗体
抗感染免疫
２、产生多反应性自身抗体 清除变性的自身抗原
３、产生致病性自身抗体 介导自身免疫性损伤
参与非特异免疫
5、Ｂ１细胞抗体应答的特点
１、可通过表面抗原受体直接与多糖抗原交联结合而 被激活，ＩＬ－５等细胞因子可作为活化第二信号。
B、细胞因子
IL-11和SCF是造血干细胞向未定向祖 B细胞分化所必需的细胞因子。
IL-7是祖B细胞（pro B)和前B细胞 （pre B)的生长因子。
Kee发现，IL-11+IL-7+SCF三种细 胞因子在无基质细胞的条件下，即可 诱导干细胞分化为浆细胞。
二、B细胞在外周淋巴器官中的分化发 育过程
第9章 B 细胞
第九章B淋巴细胞B淋巴细胞（B lymphocyte）简称B细胞，由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化发育而来。
成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。
B细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。
B细胞表面的多种膜分子在B细胞的分化和功能执行中有重要作用。
B细胞不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原提呈细胞。
第一节B细胞的分化发育哺乳动物的B细胞是在中枢免疫器官——骨髓中发育成熟的。
骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育的必要条件。
B细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中发生的主要事件是功能性B细胞（抗原）受体（B cell receptor, BCR）的表达和自身免疫耐受的形成。
（一）BCR的基因结构及其重排BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg)。
B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。
编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段（gene segment）的形式存在。
在B细胞的分化发育过程中，这些基因片段发生重排（rearrangement）和组合，从而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。
TCR和BCR的基因结构以及发生重排的机制十分相似，本节以BCR为例简述其基因结构和重排特征。
1．BCR的胚系基因结构Ig轻链和重链基因位于不同的染色体上。
人重链基因位于第14号染色体长臂，由编码可变区的V基因片段（variable gene segment）、D基因片段（diversity gene segment）和J基因片段（joining gene segment）以及编码恒定区的C基因片段组成。
人轻链基因分为κ基因和λ基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。
轻链V区基因只有V、J基因片段。
轻重链每种基因片段是以多拷贝的形式存在，其中编码重链V区的V H、D H和J H的基因片段数分别为40、25和6个；编码κ轻链V区的Vκ和Jκ基因片段数分别为40和5个，编码λ轻链V区的Vλ和Jλ基因片段数分别为30和4个；重链C基因片段有9个，其排列顺序是5’-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’（见图9-1）。
B细胞发育
占生发中心的５％，是抗原特异性的，通过直接 接触和分泌细胞因子作用与Ｂ细胞，并发生类别转换。
SUCCESS
活化B细胞
sIgM+ sIgD+
记忆B细胞
sIgG+sIgA+
浆细胞 胞浆Ig
B细胞在中枢免疫器官的分化发育过程
B细胞在骨髓（胎肝或脾）的发 育也同样经历阳性选择和阴性选择，通 过这两次选择大约75%的B细胞经历凋亡 过程。只有少量经历功能性免疫球蛋白 基因重排的B细胞进入外周淋巴器官。
（1）原B细胞（pro B）
JH
Cμ
编码完整轻链
BCR
这个阶段的B细胞表面最早表达sIgM分子。 此时若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而产生 负信号，使B细胞不能进一步分化成熟。这可能是 自身反应性B细胞克隆发生流产，形成B细胞耐受 性的机制之一。即B细胞的阴性选择.
（4）成熟B细胞
重链出 现类别 转换
轻链
VH DH JH Cμ
接受抗原刺激后的活化B细胞，大量 增殖，并经历体细胞突变、亲和力成熟和 Ig同型转换等过程。
A、B细胞对TI- Ag的应答在外周淋巴细胞 的胸腺依赖区，产生IgM。
Ag
B细胞活化
IgM
IL-5
副皮质区
B、B细胞对TD-Ag的应答
初次应答：在胸腺依赖区
Ag B细胞活化、增殖、分化 浆细胞
少）
IgM （亲和力低；量
A、重组活化基因1/2（重链和轻链重排时表达） （recombination activation gene 1 and 2,RAG1/2） B、末端脱氧核苷酸转移酶（重链重排时表达） （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） C、E2A
免疫学--B细胞发育、活化、分化与效应机制 ppt课件
PPT课件
24
驱动B细胞增殖的两类信号
TI抗原信号 TD抗原信 号 两类信号都 包含抗原结 合和交联 mIg
PPT课件
25
B细胞对抗原的功能反应
mIg的抗原结 合与交联 B细胞活化 B细胞改变
提升生存性；增殖
升高的B7表达 升高的细胞因子受体表达
升高的趋化因子表达，并迁移到T细胞区
PPT课件
PPT课件
17
体液免疫的阶段
识别阶段 活化阶段：B细胞增殖与分化 抗体分泌 克隆扩增
同型转换
亲和成熟
记忆B细胞
PPT课件 18
初次与再次体液免疫反应
• 初次反应（primary response），初次遇到抗原产生的反应 19 PPT课件 • 再次反应(secondary response) ，再次遇到相同抗原产生的反应
PPT课件 40
抗体介导的微生物的调理与吞噬
PPT课件
41
抗体依赖的细胞毒性
PPT课件
42
课后作业
请翻译PPT18页体液免疫初次反应与再次反应 的比较，周一上课前交给班长。
PPT课件
43
PPT课件
37
微生物与毒素 中和（抗体中 和） 微生物的调理 与吞噬
抗 体 的 效 应 功 能
补体活化
PPT课件
抗体依赖的 细胞毒性作 用
补体片段调 理微生物引 起吞噬 炎性 微生物裂解
38
抗 体 中 和
PPT课件
39
Fc受体识别抗体Fc区（适应免疫细胞影 响天然免疫细胞的一种方式）
抗体—B细 胞 Fc受体—B 细胞、T细 胞、中性 粒细胞、 肥大细胞、 嗜酸性粒 细胞、巨 噬细胞和 自然杀伤 细胞
B细胞发育与分化
骨髓
骨髓
骨髓
外周淋巴 细胞
生发中心
骨髓、粘膜
克隆删除 免疫耐受
外来抗原 刺激
9
抗体基因的体细胞超突变（SHM）和类别转换（CSR）
VDJ C G Eμ C G Sm
m d
g3
g1
C G
g2b
g2a
e
a
Sg3
Sg1
Sg2b
Sg2a
Se
Sa
AID
VDJ
m d
Eμ U G Sm
g3
g1
U G
g2b
g2a
强。相应受体是T细胞表面的CD28分子,二者结合相互作用可产
生协同剌激信号(T细胞活化第二信号),使T细胞激活 。
3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11α/CD18)，与
相应配体结合后参与细胞间的接触，具有协调刺激作用。
18
其他表面分子
1.CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异
Excessive B-cell activation: autoimmunity
Defect in B-cell development and XLA
Btk plays a central role in signaling downstream of pre-BCR and BCR activation, primarily by promoting calcium flux.
高亲和力IgG 与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。
抗体的生物学效应
（三）激活补体 IgG 和IgM 与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径， 激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。 C3b结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。 （四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
B细胞发育与分化ppt课件
ICAM LFA-1
APC
Th
Hale Waihona Puke ThBCD40L CD40
分泌细胞因子
Th
B
B
B
浆细胞
BCR
抗原
TD抗原诱导体液免疫应答的过程
Bm
CD28
Th 细胞活化、增殖
B 细胞扩增
*
性质
B-1细胞
B-2细胞
产生时间
胎儿期
出生后
更新方式 细胞体积
自我更新 大
骨髓产生 小
自发性Ig产生
CD4
B
第1信号
活性封闭
没有Th 细胞的帮助
第1信号
B
CD40 CD40L
*
Iga
Igb
I
B细胞通过表面分子与Th细胞的相互作用
*
IgG 分子的负反馈抑制作用
抗 原
Igα
Igβ
BCR
FcγRIIB
IgG
磷酸化酶
抑制
B细胞
三、B细胞亚群及功能
B-1细胞 B-2细胞 B-1细胞与B-2细胞的异同 其它B细胞亚群（自学）
*
抗体的生物学效应
（三）激活补体
IgG 的Fab 段与抗原结合，Fc 段与NK 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的 FcRIII 结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。
（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）
IgG 和IgM 与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。 C3b结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。
协同刺激受体
*
1.CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。 2.CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。
免疫系统中的B细胞发育和调节
免疫系统中的B细胞发育和调节免疫系统是人体最基本的防御系统之一，它可以保护我们抵御各种病毒、细菌和其他外来物质的进攻。
而B细胞则是免疫系统中一个非常重要的角色，其主要功能是生成抗体，对抗外来物质的入侵。
本文将深入探讨B细胞的发育和调节。
B细胞的发育B细胞是一种聚集在骨髓和外周淋巴组织中的淋巴细胞，成熟的B细胞激素受体（BCR）位于细胞外侧，是B细胞识别抗原的重要结构，成熟B细胞的外表面会表达数千种不同的BCR，能识别各种不同的抗原分子，使得免疫系统能应对世界上各种不同的病原体。
B细胞的发育过程可分为青春期前B细胞、青春期B细胞和成熟B细胞三个阶段。
1. 青春期前B细胞：在胚胎期，在初级淋巴组织（胚胎肝、脾、骨髓等）中由脆性基质细胞分化而来，洋光体组成持续显现并作为青少年在骨髓中分化。
在这个阶段，B细胞尚未完成BCR的重排，因此无法有效的识别抗原。
2. 青春期B细胞：进入青春期后，在骨髓滞留期逐渐变短，开始将已完成BCR重排的B淋巴细胞转移至外周淋巴组织。
在这个阶段，B细胞会进一步发育，随后转移到淋巴组织中的边缘带。
3. 成熟B细胞：成熟B细胞分为单阳性和双阳性细胞两种，单阳性细胞仅表达一种免疫球蛋白，而双阳性细胞则同时表达IgM和IgD。
B细胞的调节B细胞自主调节的整体过程可以分为两部分。
在第一部分过程中，B细胞在外周淋巴组织中接触到抗原分子，阳性信号使得成熟的B细胞转变为具有免疫记忆力的记忆型B细胞，当再次接触与抗原相同或类似物时，记忆型B细胞会更快更准确的生成抗体。
在第二部分过程中，B细胞通过负性信号来解除Hr中的阳性信号形成，这一过程很重要，因为过度的激活B细胞可能会引起自身免疫疾病，亦称Hr的容忍，具体而言包括：1. 创造更多的B淋巴细胞，累积更多的克隆种类数，以增加特异性和多样性的保障。
2. 形成免疫记忆力，不仅能使身体对未来的感染做出更应对的反应，而且还能识别免疫逃逸体。
3. 避免免疫反应过高而导致疾病的进一步发展。
医学免疫学课件 第9章 B淋巴细胞
前 B 细胞 DNA
基因重排
V1
V2
V3
Vn
J1 J2 J3 J4 J5
C
Vn J1
J2
V3
J
3
V1
V2
J4 J5
C
成熟 B 细胞 DNA
V1
V2 J4 J5
C
初级转录本 RNA 剪切
V1
V2 J4 J5
C
V2 J4
J5
C
mRNA
V2 J4 C
VL
CL
1.胚系基因
Ig 重 链 基 因 重 排
V1
N-氨基酸插入
V、D、J片段连接多样性
95和96处， 由9个核苷酸 任意组合编 码2个氨基酸。
N-氨基酸插入
温州医学院微生物学与免疫学教研 室 张丽芳
体细胞高频突变造成的多样性 (somatic hypermutation)
成熟的B 细胞重排的V区基因，往往在抗原的 刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞 分裂，大约每1000个bp中就有一对发生突变，而 其他体细胞的突变频率为10-10bp。）。
V2D2J3 J4
V2D2J3
Cm Cd
V2 D2 J3 Cm
J4 Cm Cd
J4
Cm
V2D2J3
Cd
V2 D2 J3 Cd
L
VH
Cm
L
VH
Cd
抗原识别受体多样性形成机制
• 组合造成的多样性 • 连接造成的多样性 • 体细胞高频突变造成的多样性
组合造成的多样性 （combinatorial diversity）
Immature B cell recognises MULTIVALENT
免疫系统中的B细胞发育
免疫系统中的B细胞发育免疫系统是人体的防卫系统，它能识别和攻击入侵人体的病原体，保护人体健康。
而B细胞是免疫系统中的重要成分，主要负责产生体液免疫反应，包括分泌抗体等重要功能。
那么B细胞是如何发育成熟的呢？IgH和IgL的重排和选择B细胞的分化和发育是一个复杂的过程，必须在正确的时间和地点进行不同的细胞信号传递。
在骨髓中，干细胞开始分化为原始B细胞，通过IgH和IgL的重排和选择，它们开始快速增殖和分化，形成成熟的B细胞。
IgH（免疫球蛋白重链）和IgL（免疫球蛋白轻链）是B细胞抗体的两个关键结构，它们决定了抗体的结构和种类。
IgH和IgL基因的选择和排列是一个非常复杂的过程，需通过基因剪接和重排的方式来构建出完整的IgH和IgL基因，然后进行表达和功能选择。
IgH和IgL基因的选择包括三个阶段：重组、表达和选择。
在第一阶段中，V、D和J基因段通过随机重组形成IgH和IgL基因，并与C区域相连，形成完整的免疫球蛋白基因。
在第二阶段中，完整的IgH和IgL基因被表达在B细胞表面，并进一步汇集和成熟。
在第三阶段中，只有那些对自身抗原不会产生负面影响的B细胞才能生存和继续分化，其他B细胞则会死亡（自我容忍）。
信号通路和细胞交互作用B细胞发育需要一系列的信号通路和细胞交互作用。
根据目标抗原的不同，B细胞可以发育成为两种不同的亚群：T依赖性和T非依赖性B细胞。
对于T依赖性B细胞，它们需要和T辅助细胞进行交互作用和刺激，才能产生高亲和力的抗体。
在这个过程中，T细胞需要通过MHC（主要组织相容性复合体）介导抗原呈递，来刺激B细胞快速增殖和分化。
随后，B细胞会分化为浆细胞和记忆B细胞，分别产生和储存高亲和力的抗体。
与此相反，T非依赖性B细胞可以独立地产生抗体，无需T细胞的帮助。
这种情况下，B细胞会通过直接接触抗原来进行刺激和激活，从而分化为浆细胞和记忆B细胞。
总体来说，B细胞的发育过程是一个复杂而多样化的过程，需要依赖多种信号通路和细胞交互作用。
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➢ 主要功能: 产生抗体，介导体液免疫；
提呈抗原；
参与免疫调节。
B细胞膜表面分子
➢ B细胞受体复合物（BCR）：识别抗原
➢ 辅助受体
➢ 协同刺激受体
参与B细胞活化
➢ 其他膜表面辅助分子
Late pro-B
Pre-B
SSttrroommaal cl eclel ll
2、B细胞发育分期
➢ B细胞发育四阶段 祖B细胞（pro B cells） 前B细胞（pre B cells） 未成熟B细胞（immature B cells） 成熟B细胞（mature B cells）
3、B细胞发育过程中抗原受体基因重排
B细胞膜表面相关分子
B细胞亚群
➢ 按对抗原的刺激状态 初始B细胞 活化B细胞 记忆B细胞
➢ 根据CD5分子的表达 B1细胞（CD5 B细胞）——CD5+ B2细胞——表达CD5-
起源： 胎儿期—胎肝和骨髓 出生后—骨髓 两阶段: ➢ 骨髓内发育(抗原非依赖期) ➢ 骨髓外发育(抗原依赖期)
一、骨髓内发育过程
1、骨髓微环境和B细胞发育 2、B细胞发育的分期 3、B细胞发育过程中抗原受体基因重排 4、未成熟自身反应性B细胞的阴性选择
1、骨髓微环境和B细胞发育
➢ 骨髓基质细胞提供微环境
基质细胞 VCAM-1
SCF IL-7
祖B细胞 VLA4 C-kit IL-7R
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are different
B细胞发育过程中，BCR基因片段经重排后 方能表达为功能性的Ig
重链基因重排 轻链基因重排 等位排斥和同种型排斥
BCR的基因结构(胚系基因)
κ链基因-- 2号染色体 λ链基因-- 22号染色体 H链基因-- 14号染色体
轻链基因分为V、J、C三组基因片段 重链基因分为V、D、J、C四组基因片段
二、骨髓外发育过程
成熟B细胞在外周遇到抗原，产 生免疫应答，最终分化成为浆细胞和 记忆细胞
Differentiation in the periphery
memory cell
B
YY
YY
B
B
YY
B
YY
Y
YY
Y
Mature peripheral B cell
B cell recognises non-self antigen
➢ 特点：Ig Fab不变，抗体特异性不变 ➢ 意义：Ig Fc的改变使抗体效应机制发生变化，以
适应消灭病原菌的需要
—抗体亲和力成熟（affinity maturation）
2、重链转类(class switching)
➢ Ig转类（class switching） 同种型转换（isotype switching）
➢ B细胞受抗原刺激后，最先产生IgM，然后再转成 产生其它类别的Ig，这种现象称为Ig转类
➢ 机制：转换重组，即VDJ基因片段与下游的另一 个C基因组
in periphery
Ig-secreting plasma cell
1、体细胞高频突变 (somatic hypermutation)
➢ 初次免疫应答后期和再次免疫应答 ➢ 生发中心活化增殖的B细胞 ➢ 轻链和重链V基因发生随机点突变 ➢ 抗原选择
表达高亲和力Ig的B细胞被选择存活 表达低亲和力Ig的B细胞凋亡 抗体亲和力提高
4、未成熟B细胞的四种命运选择
（1）导致B细胞克隆程序死亡， 即克隆消除（clonal deletion）；
（2）通过受体编辑(receptor-editing) 产生新受体；
（3）诱导永久性的对抗原无反应状态 和克隆忽视（clonal ignorance）；
（4）进入外周淋巴组织发育为成熟B细胞。
VLA-4
pro-B
Early
pro-B
c-Kit
VCAM-1
SCF
CAM
Stromal cell
Cytokines and cell-cell contacts at each stage of differentiation are different
IL-7R IL-7
Early pro-B