合成抗菌药

O S NH2 O
Development of Sulfonamides
30s in 20 century rapid >20 kinds clinical drugs;
After 40s, Because of the antibiotics such as pennicillin，the importance of sulfa drugs decreased;
Enoxacin
喹诺酮类药物的毒性
（六）喹诺酮类药物的构效关系
1． 3-羧基和4-羰基是活性必须基团， 如果被其他取代基取代则活性消失。
2． 1-取代基对活性影响大，若为脂 肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近 的取代基为好；若为脂环烃基取代， 以环丙基最好；若为芳烃基取代，可 以是苯基或其它芳烃基。
【Properties】
1． 诺氟沙星母核为喹啉环，由于3-羧基，7-哌嗪基， 因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。
2． 诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。
（三）环丙沙星（Ciprofloxacin）
【又名】环丙氟哌酸； 【Chemical Name】1-环丙 基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1哌嗪基)-3-喹啉羧酸，
Diuretics and hypoglycemics.
Review -2015，10，10
1. Typical drugs of quinolone： Ofloxacin， Ciprofloxacin， etc
2. SAR of quinolone drugs 3. Development of sulfa drugs 4. Typical drugs of sulfa drugs 5. Important theory 6. Anti-metabolism theory
第3章 合成抗菌药
Chapter 3 Synthetic anti-bacterial agents
Main Contents
Section I Synthetic Anti-bacterial agents 合成抗菌药
磺胺类抗菌药和抗菌增效剂: 代表药物：磺胺甲噁唑,甲氧苄啶;(P223) 喹诺酮类抗菌药: 代表药物：诺氟沙星, 左氟沙星(P229)
intermediate of azo-dye; 1932, Domagk discover Prontosil, 1933, Foerster used prontosil to treat blood
poisoning; To overcome the poor solubility, Prontosil
Synthesis Route-2
水解
定位保护
选择性N-烃基化反应
（五）依诺沙星（Enoxacin）
[又名]氟啶酸;
[Chemical Name] 1-乙 基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢 -7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮 萘-3-羧酸，
第二代喹诺酮类药物， 具有广谱抗菌活性，抗 菌谱与氧氟沙星相似。
H2N
COOH
Structure of PABA
Biological activity of PABA
PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长 必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢 叶酸。
二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四 氢叶酸；为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。
3． 5-以氨基取代最好。 4． 6,8-分别或同时引入氟原子，抗
菌活性增大。 5． 7-引入五元或六元杂环，抗菌活
性增大，以引入哌嗪环为最好。
Section II 磺胺类药物及抗菌增效剂
Sulfonamides also called as sulfa drugs; 1908, German Chemist, Sulfanilamide used as
第一代喹诺酮类抗菌药
Nalidixic acid
对革兰氏阴性菌有活性物， 但抗菌谱窄， 易形成耐药性， 作用时间短， 中枢副作用较大，现已少用。
Pipemidic Acid
仅对革兰氏阴性菌显活性, 副作用较少， 在体内较稳定， 药物以原形从尿中排出, 对尿路及肠道感染也有作用。
第二代喹诺酮类抗菌药
1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹 啉羧酸； 【Usage】为第三代喹 诺酮类药物，用于敏感 菌所致的泌尿道、肠道 等感染性疾病
1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
Section II 抗结核药
合成抗结核药: 代表药物：异烟肼、盐酸乙胺丁醇; 抗结核抗生素: 代表药：利福平。
Section III Synthetic Anti-fungus agents 合成抗真菌药
唑类抗真菌药: 代表药物 ：氟康唑; 非唑类抗真菌药: 代表药：特比萘芬。
Section IV Anti-fugus agents 抗真菌药物
Sulfa drugs still have lots of merits, such as wide spectra of anti-bacteria, good effects, being took orally, adsorbed rapidly, etc.;
Together with TMP, Sulfa drugs are commonly used antibacterial agents;
莫西沙星(Moxifloxaxin)
克林沙星(Clinafloxaxin)
吉米沙星(Gemifloxaxin)
超广谱抗菌药物： 拓扑异构酶IV
Mechanism
喹诺酮类药靶点：DNA拓扑异构酶Ⅱ, 又称回旋酶 gyrase。
DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，能催化 DNA断裂和结合，控制DNA拓扑状态。在RNA转录过 程中，拓扑异构酶参与超螺旋结构模板调节。主要存 在两种哺乳动物拓扑异构酶。
斯帕沙星 (Sparfloxacin) 加替沙星 (Gatifloxacin)
托氟沙星
(Tosufloxacin) 帕珠沙星
(Pazofloxacin) 伊洛沙星
(Iroxacin) 阿拉曲沙星
(Alatrofloxacin) 病原体： 结核分枝杆菌 衣原体 支原体
第四代喹诺酮类抗菌药物
曲伐沙星(Trovafloxaxin)
Antibiotics (narrow sense)
Anti-bacterial
Anti-fugus
Anti-virus
Section I 喹诺酮类抗菌药
（一）喹诺酮类药物的发展
分代
第一代 60’-70’
第二代
萘啶酸 Nalidixic acid
诺氟沙星 Norfloxacin
吡哌酸 Pipemidic Acid
抗代谢学说 A new method for new drug research.
Anti-metabolism theory
磺胺药与对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗; PABA(p-Amino Benzoic Acid)为细菌生长所必需; 干扰了细菌的酶系统对PABA利用; 影响细菌生长，产生抑菌活性。
第二代和第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的 6-引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织 渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状 况均佳。
具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支 原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑 制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏 阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗 生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、 肠道等感染性疾病。
氧氟沙星 Ofloxacin
西诺沙星 Cinoxacin
环丙沙星 Ciprofloxacin
第三代
第四代
那氟沙星 Nafloxacin
司帕沙星 Sparfloxacin
托氟沙星 Tosufloxacin
曲伐沙星 Trovafloxaxin
莫西沙星 Moxifloxaxin
克林沙星 Clinafloxaxin
哺乳动物拓扑异构酶
DNA拓扑异构酶I
拓扑异构酶II
拓扑异构酶III
形成短暂单链 裂解-结合循环
引起瞬间 双链酶桥断裂
催化DNA复制 拓扑异构状态变化
αII型
打通和再封闭， 改变DNA拓扑状态
βII型
拓扑异构酶IV Gram +
（二）诺氟沙星（Norfloxacin）
【又名】氟哌酸； 【Chemical Name】：
诺氟沙星 (Norfloxacin)
环丙沙星 (Ciprofloxacin)
Some Structures of 2’TDs
培氟沙星 (Perfloxacin)
依诺沙星 (Enoxacin)
洛美沙星 (Lomefloxacin)
左氧氟沙星 (Levofloxacin)
第三代喹诺酮类代表物
那氟沙星 (Nafloxacin) 格帕沙星 (Grepafloxacin)
soluble was synthesized for better effect.
History of Sulfonamides
H2N
O
S NH2 O
H2N
NH2 NN
O S NH2 O
SuБайду номын сангаасfanilamide
Prontosil
O NH
NaO3S
NN SO3Na Prontosil soluble
氧氟沙星为第二代喹诺酮类 药物，结构中3-为手性碳原子，
其左旋体称为左氟沙星 (Levofloxacin)抗菌活性为氧 氟沙星（消旋体）2倍。
氧氟沙星主要用于革兰阴性 菌所致的呼吸道、扁桃体、 泌尿道等感染。
Synthesis Route-1
取代
成醚
环合
立体选择性还原
环合 -2 EtOH
Chiral intermediates
第二代喹诺酮类代表物
诺氟沙星 (Norfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin) 氧氟沙星 (Ofloxacin) 左氟沙星 (Levofloxacin) 依诺沙星 (Enoxacin) 洛美沙星 (Lomefloxacin) 培氟沙星 (Perfloxacin) 氟洛沙星 (Fleroxacin)
Antimicrobial agents
Definition: Antimicrobial agents are the drugs which could inhibit or kill the pathogenic microorganism.
Classification
Synthetic agents
PABA versus Sulfonamide
PABA
Sulfonamides
Sulfa drugs widely used in clinical
磺胺嘧啶 (Sulfadiazine)
磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole)
磺胺醋酰 (Sulfaacetamide); 磺胺噻唑 (Sulfathiazole); 磺胺甲氧嗪 (Sulfamethoxypyridazine); 磺胺乙基胞嘧啶 (Sulfa-1-ethyl-cytosine); 柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine).
【Usages】临床以其盐酸盐 一水合物制成片剂供口服， 以其乳酸盐供注射用。
【Properties】
稳定，但加热或光照可致分解。 为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相
似。
（四）氧氟沙星(Ofloxacin)
【又名】氟嗪酸； 【Chemical Name】(±)-9氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲 基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶 并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6羧酸，
磺胺类药物的基本结构
Structural features of sulfa drugs:
对氨基苯磺酰胺的衍生物
For structure specific drugs, mechanism should be specific.
Mechanism ?
（一）磺胺类药物作用机制
Theories for mechanism of sulfa drugs Wood-Fields “Anti-metabolism Theory”