消化性溃疡药物的临床应用和研发进展

消化性溃疡药物的临床应用和研发进展

唐建华

江苏奥赛康药业股份有限公司

消化性溃疡作为一种常见的多发病，是主要发生在胃及十二指肠的慢性溃疡。发病初期的症状与功能性消化不良相似，之后严重者出现腹痛、黑便和呕皿等。其具体的发病机理还在研究讨论中。

消化性溃疡作为一种常见的多发病，是主要发生在胃及十二指肠的慢性溃疡。发病初期的症状与功能性消化不良相似，之后严重者出现腹痛、黑便和呕皿等。其具体的发病机理还在研究讨论中，目前人为它与导致溃疡的攻击因子和黏膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括黏膜屏障、黏膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张、疲劳、饮食没有规律、服用过多刺激肠胃道的药物、不良生活习惯和负性心理状态等。流行病学调查表明，人口中约有10％在其一生中患过化性溃疡。消化性溃疡发病率在不同时期、不同国家存在差异，同一国家的不同地区也有差别。其原因尚未完全明了，可能与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关，通常发病率占人口的10％～20％。据统计，我国发病率约为10％，其中经济发达地区大城市的患病人数明显多于农村。

目前，随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐上升。而另一方面，由于生活压力、工作原因而产生的食无定时、食无规律等引起消化性溃疡发病率也在不断增长，因此有必要了解消化性溃疡药品的临床应用现状和研发进展情况。

1 目前治疗消化性溃疡药品

目前临床应用的治疗消化性溃疡药品有质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、黏膜保护剂和抗酸剂四大类。

1．1 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂的主要机理是阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内氢离子与小管内钾离子交换，从而阻止胃酸分泌的通道。其特点为作用快、持续时间长、抑酸效果好。奥美拉唑是该类药物的第一代产品，能抑制胃酸分泌，在胃内一定程度上抑制幽门螺旋杆菌增长，增强胃、十二指肠黏膜保护屏障。该产品于1987年在瑞典上市，目前在我国广泛应用。

兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂，于1995年在日本上市。该品种在抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合方而的效果优于奥美拉唑。

泮托拉唑和雷贝拉唑为第三代质子泵抑制剂。前者于1997年在南非上市，该产品在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定，与细胞色素P450的抑制作用相比不影响其他药物在肝内的代谢。后者于1999年在美国上市，可通过与氢离子钾离子酶部分可逆地结合，起到抑制胃酸分泌的作用。该品是目前唯一一种可逆性PPI。临床使用证明抑制氢离子钾离子酶和胃酸分泌方面比奥美拉唑效果明显，起效快速，而且对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面都优于奥美拉唑，在体外，其抗分泌活性比奥美拉唑强2～1O倍。

艾美拉唑于2000年在瑞典上市，是奥美拉唑的s一异构体，系壁细胞质子泵的特异性抑制剂。是目前唯一一个异构体质子泵抑制剂。该药进人体内后起效迅速，可使胃内pH很快达到4以上，抑酸疗效持续时间更久且用药量更小。更适合治疗胃食管反流。

1．2 H2受体拮抗剂

组胺H2受体拮抗剂位于胃壁细胞底侧膜上，受体活化后通过胞内第二信使活化壁细胞氢离子钾离子酶，分泌胃酸，而本类药物则能通过阻断H受体拮抗剂，从而抑制胃酸分泌。在质子泵抑制剂上市前，本类药物是抗消化性溃疡的主要药物。西咪替丁是1975年上市的第

一代H 受体拮抗剂，由于副作用多且停药后复发几率较高，现已退为二线产品。雷尼替丁为第二代H，受体拮抗剂，其作用比西咪替丁强5～8倍，临床用于治疗胃食管反流炎、病理性胃酸过多症等，对胃及十二指肠溃疡症和肥大细胞增多症具有较好的效果。法莫替丁被认为是最有效的高度选择性H受体拮抗剂，是世界最畅销的药物之一。它的作用强度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，作用时间更长，持续药效时间达到12h。尼扎替丁是由美国礼来公司研究开发，其化学结构由雷尼替丁的侧链和法莫替丁母环拼合而成。药效强度比西咪替丁更强，而比法莫替丁弱。在溃疡愈合方面与雷尼替丁相似，在疼痛缓解方面则优于雷尼替丁。在不良反应方面，实验显示与雷尼替丁差不多。

1．3 黏膜保护剂

加强胃黏膜防御功能，能对溃疡的愈合起到积极作用。本类的代表药物有：前列腺素类药、替普瑞酮、硫酸铝等。前列腺素类药能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。前列腺素类药尤其适用于非甾体抗炎药所致的溃疡或应激性溃疡。替普瑞酮是直接增加黏液分泌和促进细胞再生的新型胃黏膜保护剂，促进胃黏液的分泌，维持黏液和流水层的正常结构和功能，促进黏膜上皮细胞的复制能力，从而减轻胃黏膜的受损，并可使已受损的胃黏膜甚至溃疡得以恢复。对胃黏膜起直接保护作用。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、NSAID诱发的胃黏膜损伤等。硫酸铝能与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀。同时硫酸铝能增加胃肠道黏液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。另外，在根除幽门螺旋杆菌治疗时，硫酸铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在幽门螺旋杆菌表面，从而增加幽门螺旋杆菌的根除率。铋剂是近年来备受重视的胃黏膜保护剂，常见药物有：胶体果胶铋、枸橼酸铋雷尼替丁等。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色的情况。

I．4 抗酸剂

抗酸剂多为碱性物质，主要作用机理是中和胃酸，减少缓解胃酸对胃的刺激。因为不是从根本上控制胃酸对胃的刺激，也不是从根本上控制胃酸分泌，所以它只是治标不治本的药物。由于抗酸剂通常还含有其他离子(如钠、镁、铝、钙等)，所以长期服用或使用不当，会出现代谢性碱中毒、便秘、腹泻等不良反应。代表药物有铝碳酸镁、碳酸钙等。

2 研发进展

2．I 目前制剂的新剂型

2．1．1 H，受体拮抗剂

雷尼替丁口服液：美国FDA于2007年2月批准Actavis公司通用名雷尼替丁口服液上市，作为首家申报的公司享有180天的市场独占期。该药为GSK公司的Zantac糖浆的仿制药，剂量为15mg／mL，用于治疗胃溃疡、胃食管反流。作为口服剂型，具有药物分散度大、吸收快、药效发挥迅速的特点。目前国内仅有两家企业获得雷尼替丁口服液的生产批文，剂型主要以注射剂和胶囊为主。法莫替丁H腔速崩片：日本山之内公司开发了10 mg、20mg的法莫替丁H腔速崩片。H腔速崩片不用吞咽和咀嚼，而是置舌上有水或无水让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过1min。临床试验证明，其治疗功效与普通片相同。2．1．2 质因泵抑制剂

速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的H服悬浮液干粉剂，由Santarus 公司开发，商品名为citrcl，Zegerid，已在美国上市。2005年4月和5月Santa—rus公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。Zegerid是FDA批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物，有含奥美拉唑20或40 mg两种包装规格(均分别含1 680mg碳酸氢钠)。实验表明，同泮托拉唑相比，Zegerid