第七章 抗菌药和抗真菌药

• 1932年发现 年发现Prontosil 年发现
生色基团、 生色基团、 生效基团
O NH2 N H2N N S O NH2
H3C HN NaO3S
O N Nຫໍສະໝຸດ Baidu
O
S
O NH2
Domagk
SO3Na
体外实验无效 1935年发现 1935年发现Sulfanilamide（SN）, 年发现Sulfanilamide（SN） 确定了其是这类化合物有效的基本 结构。 结构。 1946年共合成了 年共合成了5500余种磺胺类 到1946年共合成了5500余种磺胺类 化合物，其中有20余种在临床上应 化合物，其中有20余种在临床上应 用。
DNA螺旋酶催化机制 螺旋酶催化机制
三、构效关系(Structure-activity Relationships) (Structure1.结构与活性 结构与活性
环是抗菌活性所必需的。 位的羧基 ①A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基 环是抗菌活性所必需的 位的酮是产生药效必须的， 和 4位的酮是产生药效必须的 ， 被其 位的酮是产生药效必须的 他基团取代时活性减弱或消失； 他基团取代时活性减弱或消失； 环可改变； ②B环可改变； 环可改变 取代基对抗菌活性贡献很大。 ③ 1位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。 位 取代基对抗菌活性贡献很大 烷基: 烷基 乙基或氟乙基等取代时活性最 脂环烃: 环丙基取代为最佳， 强；脂环烃 环丙基取代为最佳，其 活性大于N-乙基物 芳烃: 乙基物； 活性大于 乙基物 ； 芳烃 2,4-二氟 二氟 苯基和4-羟基苯基为佳 羟基苯基为佳， 苯基和 羟基苯基为佳，对革兰氏阴 性菌的作用增强； 引入取代基， ④ 2位:引入取代基，其活性减弱或消失； 位 引入取代基 其活性减弱或消失；
H3C N N CH3
COOH
萘啶酸
1. 第一代喹诺酮类药物
CH3 HN N
CH3 CH3 O N N HN N 吡哌酸 COOH N CH3 COOH
氯喹
特点：抗菌谱窄（ 特点：抗菌谱窄（抗G），对 ），对G+和绿脓杆菌无 作用时间短， 效，作用时间短，毒性 大，易产生耐药
H3C
N
O
N
N CH3 F
喹诺酮类药物的常见毒性 喹诺酮类药物的常见毒性
位易和金属离子形成螯合物——降低活性，使金属 降低活性， ①3，4-位易和金属离子形成螯合物 ， 位易和金属离子形成螯合物 降低活性 离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌； 离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌； 位光毒性； ②8-位光毒性； 位光毒性 ③药物相互作用 少数药物有中枢渗透性、增加毒性、 少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒 性。
第二代喹诺酮类药物
O F N H3C N N CH3 培氟沙星 ((Pefloxacin)) O F N HN CH3 F N CH3 H3C N COOH F N S N CH3 HN COOH F N N N CH3 依诺沙星 (Enoxacin) O COOH H3C N O COOH F N F 氟罗沙星 (Fleroxacin) N F O COOH
A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链 扭曲链 结合，A亚基 黑色)被包裹在切断的 结合， 亚基(黑色 被包裹在切断的 亚基 黑色 DNA链中 链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这 亚基部分的构象发生改变， 在 亚基部分的构象发生改变 时在DNA中存在一个暂时双链切断 时在 中存在一个暂时双链切断 (C) DNA片断通过此切口 片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上 通过后， 通过后
R5 R6 R7
6 5
O
4 3 2
Y
7
COOH
B X8 R8
A N1 R1
喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性
• 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加； 位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加； 位取代基的体积增大时 位以氮取代时， 将8位以氮取代时，使生物利用度提高。 位以氮取代时 使生物利用度提高。 • 1位大的取代基存在可使分布体积增加。 位大的取代基存在可使分布体积增加。 位大的取代基存在可使分布体积增加 • 药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化 合物为两性化合物， 之间， 合物为两性化合物，其 pKa 6~8之间，这确保了这 之间 些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性， 些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所 有的pH 范围内的分配系数在 范围内的分配系数在2.9~7.6。 有的 。
第七章 抗菌药和抗真菌药
（Antimicrobial and Antifungal Agents） ）
第一节
喹诺酮类抗菌药
（ Antimicrobial Quinolones ）
• 喹诺酮类 喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有 ， 抗菌药物是一大类具有1， 4-二氢 氧代喹啉 羧酸结构的化合物。也称吡 二氢-4-氧代喹啉 羧酸结构的化合物 二氢 氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。 酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物 酮酸类（ ） • 按化学结构分类 可分为①萘啶酸类、②噌啉羧 按化学结构分类: 可分为①萘啶酸类、 酸类、 吡啶并嘧啶羧酸和 喹啉羧酸类四类 四类。 酸类、③吡啶并嘧啶羧酸和④喹啉羧酸类四类。
诺氟沙星: 菌活性和G 菌均有效，但组织分布浓度低， 诺氟沙星 对G+菌活性和 -菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染 环丙沙星: 环丙沙星 1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的 年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的 药物上市 氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物 氧氟沙星 广泛用于各种感染的第二个药物 特点：母核-喹啉酮 羧酸, 氟 哌嗪基 喹啉酮-3-羧酸 特点：母核 喹啉酮 羧酸 6-氟, 7-哌嗪基
典型药物
O F 9
10 6
COOH
5
• 抗菌活性比右旋体强 抗菌活性比右旋体强8128倍，比消旋体强 倍； 倍 比消旋体强2倍 • 水溶性好，是消旋体的 水溶性好，是消旋体的8 更易制成注射剂； 倍，更易制成注射剂； • 毒副作用小（副作用发生 毒副作用小（ 率2.77%）。 ）。
N H3C N
1O
O COOH H3C N N CH3 O O N N CH3 O COOH N N N N CH3 HN O COOH F N N CH3 O COOH
萘啶酸类
噌啉羧酸类
吡啶并嘧啶羧酸
喹啉羧酸类
一、喹诺酮类药物的发展
• 1962年发现萘啶酸，开始该类药物的研究。 年发现萘啶酸，开始该类药物的研究。 年发现萘啶酸 • 该类药物具有两个显著特点： 该类药物具有两个显著特点： 特点 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第 、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药， 四代头孢菌素相比； 三、四代头孢菌素相比； 2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易， 、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易， 价格低廉。 价格低廉。 • 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物 该类药物的发展在世界范围受到重视， 超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种 多种， 超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有 多种， O 已上市约20个 已上市约 个。
第四代喹诺酮类药物
O F N Cl N R F S COOH F s H2N H HN s N s H N OCH3 O COOH
西他沙星 (Sitafloxacin)
莫西沙星 (Moxifloxacin)
二、作用机理(Mechanism of Action) 作用机理(Mechanism
喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌 螺旋酶(DNA gyrase) 喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶 抑制细菌 螺旋酶 干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。 的合成， 干扰细菌 的合成 导致细胞的死亡，起到抗菌作用。
第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists） ）
一、发展概述(Development History) 发展概述
磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺， ，又称为磺胺， 磺胺类药物 磺胺 是一类具有对 氨基苯磺酰胺 氨基苯磺酰胺结构的合成 是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成 抗菌药物。 抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌 繁殖达到抗菌的目的， 繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭 细菌。 细菌。是第一类人工合成的可用于局部 和全身细菌感染的治疗药物， 和全身细菌感染的治疗药物，开创了化 学治疗的新纪元。 学治疗的新纪元。
洛美沙星 (Lomefloxacin)
卢氟沙星 (Rufloxacin)
第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性 菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。 菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。
3.第三代和第四代喹诺酮类药物 3.第三代和第四代喹诺酮类药物
O F N H3C N O s CH3 N O s CH3 加替沙星 (Gatifloxacin) O COOH H2N H3C HN CH3 司帕沙星 (Sparfloxacin) 曲伐沙星 (Trovafloxacin) F N F N N N F N OCH3 吉米沙星 (Gemifloxacin) F N N N COOH COOH H2N N HN F O COOH H3C F N OCH3 N O COOH
F F O （Ⅰ） N
NaBH
F NH
H3C
O O O
O
CH3 CH3
COOCH2CHCH3
H CH3 O OH BF3 F F O N H CH3 F2 B
O
O O
F F
H CH3
O (1) H3C N (2) 水解 H3C N NH F N O N H CH3
O OH
Synthesis of levofloxacin
N
3
H
CH3
左氧氟沙星
NO2 F F F N NaOH/H2O DMSO
NO2 OH F F COO CH3 CH3 O O F O N O H CH3 CH3 HCl CH3COOH F O N 3 F O （Ⅱ） O ClCH2COCH3
NO2 O F F
O CH3 (1)H2/Ni (2)HCl O
O COOH N CH3 氟甲喹
萘啶酸
2. 第二代喹诺酮类药物—氟喹诺酮类 第二代喹诺酮类药物—
O N N HN 吡哌酸 O F N CH3 氟甲喹 H3C COOH HN N N CH3 F 6 N 7 8 诺氟沙星 O 5 4 3 COOH 1 N 2 CH3 HN 环丙沙星 O F N N O 氧氟沙星 N CH3 COOH COOH F N N O COOH
左氧沙星 (Levofloxacin) NH2 O F COOH
帕珠沙星 (Pazufloxacin) O F
N H2N
药效学特征：具抗 菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效， 药效学特征：具抗G+与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力 学特征有明显的改善。 学特征有明显的改善。 结构特征： 位氟 位氟， 、 、 位上取代基改变 位上取代基改变， 位哌嗪基被其电子等排体替代 结构特征：6位氟，1、5、8位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代
R5 R6 R7
6
O
4 3 2
Y
7
5
COOH
B X8 R8
A N1 R1
⑤5位: 以氨基取代活性最好，活性约增 位 以氨基取代活性最好， 强2-16倍； 倍 的引入使药物与细菌DNA螺旋 ⑥6位: F的引入使药物与细菌 位 的引入使药物与细菌 螺旋 酶的结合力增大2~17倍;对细菌细胞壁的 酶的结合力增大 倍 对细菌细胞壁的 穿透能力增加1~70倍 ,其抗菌活性增加约 穿透能力增加 倍 其抗菌活性增加约 30倍 。 倍 ⑦7位: 引入取代基有利于增强抗菌活性， 位 引入取代基有利于增强抗菌活性， 以哌嗪基取代作用最好； 以哌嗪基取代作用最好； 取代为好， ⑧8位:以F取代为好，其口服吸收良好； 位 以 取代为好 其口服吸收良好； 若甲基、甲氧基和乙基取代时， 若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性 减少。 位与8位间成环 减少。若1位与 位间成环，产生的光学 位与 位间成环， 异构体的活性有明显的差异。 异构体的活性有明显的差异。