第九章 其它典型药物合成实例

一、拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂） 1．肾上腺素
酰基化
氨基化
还原
必要的结构 扩张外周血管 基团越大，选择性越大
右消旋
构型影响 R-型较强（45倍）
一、拟肾上腺素药 2．盐酸多巴胺
选择性血管扩张药，临床上用作抗休克药，常用于心肌梗塞、 创伤、肾功能衰竭等。口服无效、作用短暂。
香草醛
缩合反应
还原
去甲基
乙酰化
碱性水解 氧化
酸化
酸化脱羧
9.6
作用于肾上腺素受体的药
肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学 结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。
9.6
作用于肾上腺素受体的药
酯缩合
源自文库
烃化
与脲缩合
二．苯二氮卓类催眠镇静剂 1．地西泮
甲基化
3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺
还原
六亚甲基四 铵盐酸盐
三个共轭双键 七元环叫卓
乙酰氯缩合
扩环
2．奥沙西泮
醇解
三．其他类镇静催眠药 扎来普隆
二甲基甲酰胺缩醛
酰胺化 3－乙酰基苯胺 咪唑
羟醛缩合
烷基化
环合
9.3 精神神经疾病治疗药 用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等 ，主要影响精神及行为的药物。临床上分为 三大类：
3.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）
酰胺化，在与 苯环付克烷基化
水解开环
二、非甾体抗炎药
4．布洛芬（治疗风湿性关节炎）
它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适 用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入 两个步骤。
（Darzens反应）
4.8
心脏疾病用药和血脂调节药
二、抗心律失常药物 1．普罗帕酮
为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性β受体阻滞作用。
弗里斯重排
羟醛缩合
还原
酚醚生成
环氧开环
2．盐酸胺碘酮
本药为抗心绞痛药，能选择性扩张冠状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量， 减慢心率，降低房室传导速度与β-受体阻滞剂的效应相似。
乙酰乙酸乙酯
一、抗高血压药 4.氨氯地平
1.原发性高血压。单独应用或与其他抗高血压药物合用。 2.慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。单独应用或与其他抗高血压药物合用。
二、利尿药 1．乙酰唑胺
本品抑制眼睫状体细胞中的碳酸酐酶，使房水生成减少而降低眼内压，用于治疗 青光眼。
缩二硫脲 酰化 噻唑
磺酰胺化
缩合
一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
3．盐酸赛庚啶
抗凝血、抗过敏类新药。可用于荨麻疹、湿疹、过敏性和 接触性皮炎、皮肤瘙痒等过敏反应。荨麻疹、湿疹、过敏 性和接 触性皮炎、皮肤瘙痒、鼻炎、偏头痛、支气管哮喘 等。也可用于柯兴病和肢端肥大症。为H1受体拮抗剂，作 用较氯苯那敏、异丙嗪强，并有中度抗5－羟色胺作用和抗 胆碱作用。
二、抗肾上腺素 1．盐酸哌唑嗪
治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量
氰酸钠
缩合
氯代
氨基化（氨解）
氨基化（氨解）
二、抗肾上腺素 2.盐酸普萘洛尔
本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、 循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失 常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。
酯化
（1） 对氯苯酚出发 缩合 （2）
酯化
CH3 CH3 C O + HCCl3 NaOH CH3 CH3 CH3 Cl O C C(OH)3 CH3 Cl O C COOC2H5 CH3 H2O Cl CH3 C2H5OH,H2SO4
Cl OH
苯酚出发
机理
CH3 Cl O C Cl3 CH3 CH3 O C COONa CH3
吗啡结构
枸橼酸芬太尼
苯乙睛 还原
9.4 镇痛药
迈克尔加成
酯缩合 环合成环 还原
水解脱羧
羰基 亲核加成
丙酰化 成盐
枸橼酸
盐酸美沙酮（氨基酮类 ）
美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子， 将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。 镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用时间长，但有成瘾 性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡 结构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也 做戒毒药。
吩噻嗪
Cl
二．非经典抗精神病药物 氯氮平 （ 苯二氮卓类抗精神病药）
N-甲基哌嗪
酰胺化
还原硝基
亲核加成 成环
三．抗抑郁药
抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病 10月10号“世界精神健康日”： 03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。 04年主题是“关注青少年精神健康”。
抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有 20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑 郁症。
一、拟肾上腺素药 3．盐酸可乐定
主治高血压急症
硫氰酸铵
2,6-二氯苯基硫脲
甲基化（异硫脲）
缩合
成盐
一、拟肾上腺素药 4．盐酸多巴酚丁胺
还原双键
羟醛缩合
羰基与胺加成缩合
还原
去甲基
盐化
一、拟肾上腺素药 5．盐酸沙丁醇胺
用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。
氯甲基化
酯化
溴代
缩合
第 9 章 其它典型药物合成实例
9.1 麻醉药
一、全身麻醉药
依托咪酯（作于中枢神经）
缩合
手性碳
环化，引入SH
去-SH 仅右旋体具有麻醉作用
二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢） 1．盐酸普鲁卡因
氧化
酯化
还原
成盐
2．盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍）
硝化
还原
酰化
氨基化
成盐
9.2 镇静催眠药 一．巴比妥类镇静催眠药的合成
二苯并环庚二烯酮
酚酞
9.4 镇痛药
药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。 吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用 专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡 结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修 饰工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍 生物。吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂， 全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒 性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不 成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。
氨解
一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
2．马来酸氯苯那敏(扑尔敏）
马来酸氯苯那敏制剂有片剂、注射剂，又名扑尔敏，抗组胺类药，本品通 过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解 流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。
2-甲基吡啶
侧链氯化
与苯胺缩合
溴代乙醛缩乙二醇
缩合
Sandmeyer反应 重氮化，去氮
我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将 占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病 负担的第二位。
盐酸阿米替林 （去甲肾上腺素重摄取抑制剂）
当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产 生抑郁症状。去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物， 化学结构中含有三个环，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。
水解
催化氢化
二、抗肾上腺素
抗肾上腺素药能阻断肾上腺素受体，又称为肾上 腺素受体阻断剂。能对抗肾上腺 素和去甲肾上腺 素等作用的一类药物。 此类药物能在受体水平拮 抗肾上腺素 能神经递质或拟肾上腺素的作用。拟 肾上腺素药物的作用主要表现为收缩血管、心跳 加速、血压升高、舒张、驰缓支气管与肠胃肌， 故临床上用作升压药、抗休克药，平喘药和止血 药。
酚醚
水解 脱羧
酸化
甲基化
4.9 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组 织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒 细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中 含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起 这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生 物效应。 抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。 抗组胺受体就是拮抗组胺的H1和H2受体。由于此两种受体 在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用 治疗疾病的生理药理基础。
威廉遜反应
环氧开环
成盐
9.7 抗高血压药 和利尿药 一、抗高血压药 1．利舍平
利血平（利舍平，Reserpine） 可使交感神经末梢囊泡内的神 经递质释放增加，同时又阻止 交感神经递质进入囊泡，这些 作用导致囊泡内的递质减少并 可使交感神经的传导受阻，表 现出降压作用。其作用较为温 和，持久。
甲氧基化
丁酸酐反应
苯并呋喃
付克酰基化
还原羰基
付克酰基化
碘代
缩合
三、抗心绞痛药物 3、硝酸异山梨酯
硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是 使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。 二硝酸酯 环合 单硝酸酯
硝酸酯化
四、血脂调节剂 1．氯贝丁酯
氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素 导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小 板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人
3-苯基丁酸乙酯
S
L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽 S
席夫碱
S
还原
成盐
2-溴苯丁酸乙酯
二肽
一、抗高血压药 3．硝苯地平
硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪 80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰／谷比值 高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 1．盐酸苯海拉明
能消除各种过敏症状。其中枢抑制作用显著，但不及盐酸异丙嗪；尚具有镇静、 防动及止吐作用，也有抗胆碱作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。用于各种过敏 性皮肤疾病，如荨麻疹、虫咬症；亦用于晕动症，恶心、呕吐。
路线1 氧化 缩合
还原 路线3
溴 代
缩合
缩合
路线2
9.5 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚，扑热息痛
路线（1） 因有二氧化氮产生对设备要求高
路线（2） 特点是一次合成，含量高，无污染
路线（3）
二、非甾体抗炎药 1．阿司匹林
二、非甾体抗炎药
2．吲哚美辛
重氮化 对甲氧基苯胺
还原
肼
酰化
碱臵换
环合
此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应
二、非甾体抗炎药
合成通法：
3
4 5 6 1 2 巴比土酸5位上H 被取代后才显示 出药物活性
镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。
苯巴比妥
以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中 α-碳上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合， 加热脱碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基， 最后与脲缩合，即得苯巴比妥
C OH
CCl3
NaOH
NaOH
四、血脂调节剂
2．吉非贝齐
本品能降低胆固醇和甘油三酯，而且不使胆汁形成结石，既可减少极低密度脂蛋 白甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有较好的降低甘 油三酯的作用，此外还降低胆固醇和升高高密度脂蛋白作用。临床主要用于原发 性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等。
氯磺酰化
二、利尿药 2．氢氯噻嗪
用于各种类型的水肿及高血压的治疗。
氯磺酸 氯磺酰化 磺酰胺化
环合
二、利尿药 3．依他尼酸
用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾性水肿等。
酰基化
羟醛缩合
4.8
一、强心药物
心脏疾病用药和血脂调节药
强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力 药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充 血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包 括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、β受体激动剂等）。
还原 分子内 酯交换 溴代
氧化
环氧开环
一、抗高血压药 2．马来酸依那普利
本品含有三个手性中心，均为S构型。那普利是依那普利那(Enalaprilat)的乙 酯，依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是其前体 药物。经口服给药，依那普利在体内水解代谢为依那普利那，降低血管紧张 素Ⅱ的含量，造成全身血管舒张，血压下降，用于治疗高血压。而依那普利 那则只能静脉注射，不能口服。
抗精神病药 抗抑郁药 抗焦虑药
9.3 精神神经疾病治疗药 一．抗精神病药 1．盐酸氯丙嗪 （酚噻嗪类）
重氮化
脱氮
氨解
脱羧
氨解或烷基化
2．氯普噻吨
将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相 连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺 式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分离 ，反式也可在硫 酸作用下转变成顺式。