抗血管生成治疗与免疫治疗
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106 47 (44%)
92 (23%) | 231 (58%) 77 (19%)
57 (14%) 45 (11%) 21 (5%) 148 (37%)
115 38 (33%)
137 (34%) 213 (53%) 188 (47%)
140 (35%) 209 (52%) 191 (48%)
133 (33%) 195 (49%) 205 (51%)
联合抗血管生成和免疫治疗的临床实践
贝伐珠单抗联合免疫治疗 雷莫卢单抗联合免疫治疗 多靶点TKIs联合免疫治疗
IMpower150: Atezo+PTX/Cab±Bev对比PTX/Cab+Bev 一线治疗晚期NSCLC的III期研究
未接受过化疗的IV期或复 发转移性非鳞NSCLCa 具有可供生物标志物检测 的肿瘤组织 任何PD-L1 IHC状态
肿瘤血管结构异常，导致灌注降低， 不利于免疫细胞进入肿瘤组织
肿瘤细胞功能异常： VEGF, bFGF作用于血管内皮，抑制黏附分 子ICAM1/VCAM1表达，效应T细胞无法
锚定及穿过血管壁，进入肿瘤组织
[J]. Nature Reviews Immunology, 2018.
肿瘤血管生成对免疫细胞的影响（2）
抗血管生成治疗与免疫治疗
肿瘤的十大特征
血管生成和免疫逃逸均是肿瘤的十大特征，针对这两个肿瘤微环境的治疗 策略：抗血管生成治疗及免疫治疗各自取的了很大进展。
第一部分
联合抗血管生成和免疫治疗的原理
复杂的肿瘤微环境
肿瘤微环境中，恶性肿瘤血管的形成会从多个环节影响抗肿瘤免疫的活性。
肿瘤血管是免疫细胞到达肿瘤的必经之路（1）
• 各组间患者基线特征平衡
• IC, 肿瘤浸润免疫细胞； TC, 肿瘤细胞。 a Teff基因标签高表达 界值 为≥ ‒1.91 . b A组1例患者PD-L1 IHC表达未知。
• TC2/3 或IC2/3 ：TC 或IC PD-L1+ ≥ 5%； TC1/2/3或IC1/2/3： TC 或IC PD-L1+≥ 1%；TC0和IC0：TC 和IC
基线特征
基线特征
中位年龄（范围），岁 性别，男，n (%) ECOG PS评分，0分，n (%)
吸烟史，n (%) 现吸烟或曾吸烟 从不吸烟
肝转移，是， n (%) EGFR突变，阳性，n (%) ALK重排，阳性，n (%) Teff基因标签表达，高，n (%)a KRAS检测
KRAS突变，阳性，n (%) PD-L1表达，n (%)b
TC2/3或IC2/3 TC1/2/3或IC1/2/3 TC0和IC0
A组: atezo + CP (N = 402)
63 (32-85)
241 (60%)
180 (45%)
B组: atezo + bev + CP
(N = 400)
63 (31-89)
240 (60%)
159 (40%)
C组（对照组）: bev + CP (N = 400)
• ↑募集 • ↓吞噬作用 • ↑释放促肿瘤
细胞因子
• ↑扩增
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
肿瘤血管形成对免疫微环境的影响（3）
异常肿瘤血管
↑ 免疫抑制
↓获得性免疫
趋化因子：
C-C motif Chemokine ligand 17 (CCL17) C-X-C Motif Chemokine Ligand 12(CXCL12) 血管紧张素：ANG2
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
血管正常化重塑免疫微环境
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
第二部分 联合抗血管生成和免疫治疗的临床实践
抗血管生成药物及分类
抑制VEGF受体 的抗体（雷莫卢单抗）
抑制 VEGF的抗体 (e.g. 贝伐珠单抗@)
↓获得性免疫
• ↑募集 • ↑增值 • ↑释放促肿瘤
细胞因子
• ↓ 交联作用 • ↓ 吞噬作用 • ↓ 效应功能
Treg cell：调节性T细胞 CTL：杀伤性T细胞 DC：树突细胞 TAM：肿瘤相关巨噬细胞 MDSC：髓系来源抑制性细胞
• ↓ 数量降低 • ↓ 成熟度 • ↓ 抗肿瘤功能
↓固有免疫
63 (31-90)
239 (60%)
179 (45%)
98 (24%) | 227 (57%) 77 (19%)
53 (13%) 46 (11%)
9 (2%) 177 (44%)
124 36 (29%)
90 (23%) | 228 (57%) 82 (21%)
53 (13%) 35 (9%) 13 (3%) 166 (42%)
a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w； c 卡铂：AUC 6 IV q3w；d 紫杉醇：200 mg/m2 IV q3w； e 贝伐珠单抗：15 mg/kg IV q3w.
Mark A , et al. A1S2 CO 2018 Abs. 9002
分层因素： • 性别 • PD-L1 IHC表达 • 肝转移
N = 1202
R 1:1:1
维持治疗（不允行交叉）
A组 Atezolizumabb + 卡铂c
+ 紫杉醇d 4或6个周期
B组 Atezolizumabb + 卡铂c
+紫杉醇d + 贝伐珠单抗e
4或6个周期
C组（对照组） 卡铂c +紫杉醇d +贝伐珠单抗be
4或6个周期
Atezolizumabb
Atezolizumab
b
+ 贝伐珠单抗e
贝伐珠单抗e
Atezolizumab 治疗直至
RECIST v1.1评 价PD或不再临
床获益
和/或
贝伐珠单抗治疗 直至RECIST v1.1评价PD
生存随访
Baidu Nhomakorabea
研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益 （B组 vs C组）
通透性
可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
VEGF
VEGF 受体-2
正离子通道
P–
–P
–P
P–
–P
P–
–P
P–
抑制VEGF受体的小分子
(TKIs) (e.g. 乐伐替尼、阿帕替尼等)
迁移，通透性，DNA形成，生存
P–
P–
–P
–P
核糖体 (血管形成酶)
血管形成
淋巴血管形成
Source：Angiogenesis Foundation
92 (23%) | 231 (58%) 77 (19%)
57 (14%) 45 (11%) 21 (5%) 148 (37%)
115 38 (33%)
137 (34%) 213 (53%) 188 (47%)
140 (35%) 209 (52%) 191 (48%)
133 (33%) 195 (49%) 205 (51%)
联合抗血管生成和免疫治疗的临床实践
贝伐珠单抗联合免疫治疗 雷莫卢单抗联合免疫治疗 多靶点TKIs联合免疫治疗
IMpower150: Atezo+PTX/Cab±Bev对比PTX/Cab+Bev 一线治疗晚期NSCLC的III期研究
未接受过化疗的IV期或复 发转移性非鳞NSCLCa 具有可供生物标志物检测 的肿瘤组织 任何PD-L1 IHC状态
肿瘤血管结构异常，导致灌注降低， 不利于免疫细胞进入肿瘤组织
肿瘤细胞功能异常： VEGF, bFGF作用于血管内皮，抑制黏附分 子ICAM1/VCAM1表达，效应T细胞无法
锚定及穿过血管壁，进入肿瘤组织
[J]. Nature Reviews Immunology, 2018.
肿瘤血管生成对免疫细胞的影响（2）
抗血管生成治疗与免疫治疗
肿瘤的十大特征
血管生成和免疫逃逸均是肿瘤的十大特征，针对这两个肿瘤微环境的治疗 策略：抗血管生成治疗及免疫治疗各自取的了很大进展。
第一部分
联合抗血管生成和免疫治疗的原理
复杂的肿瘤微环境
肿瘤微环境中，恶性肿瘤血管的形成会从多个环节影响抗肿瘤免疫的活性。
肿瘤血管是免疫细胞到达肿瘤的必经之路（1）
• 各组间患者基线特征平衡
• IC, 肿瘤浸润免疫细胞； TC, 肿瘤细胞。 a Teff基因标签高表达 界值 为≥ ‒1.91 . b A组1例患者PD-L1 IHC表达未知。
• TC2/3 或IC2/3 ：TC 或IC PD-L1+ ≥ 5%； TC1/2/3或IC1/2/3： TC 或IC PD-L1+≥ 1%；TC0和IC0：TC 和IC
基线特征
基线特征
中位年龄（范围），岁 性别，男，n (%) ECOG PS评分，0分，n (%)
吸烟史，n (%) 现吸烟或曾吸烟 从不吸烟
肝转移，是， n (%) EGFR突变，阳性，n (%) ALK重排，阳性，n (%) Teff基因标签表达，高，n (%)a KRAS检测
KRAS突变，阳性，n (%) PD-L1表达，n (%)b
TC2/3或IC2/3 TC1/2/3或IC1/2/3 TC0和IC0
A组: atezo + CP (N = 402)
63 (32-85)
241 (60%)
180 (45%)
B组: atezo + bev + CP
(N = 400)
63 (31-89)
240 (60%)
159 (40%)
C组（对照组）: bev + CP (N = 400)
• ↑募集 • ↓吞噬作用 • ↑释放促肿瘤
细胞因子
• ↑扩增
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
肿瘤血管形成对免疫微环境的影响（3）
异常肿瘤血管
↑ 免疫抑制
↓获得性免疫
趋化因子：
C-C motif Chemokine ligand 17 (CCL17) C-X-C Motif Chemokine Ligand 12(CXCL12) 血管紧张素：ANG2
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
血管正常化重塑免疫微环境
Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
第二部分 联合抗血管生成和免疫治疗的临床实践
抗血管生成药物及分类
抑制VEGF受体 的抗体（雷莫卢单抗）
抑制 VEGF的抗体 (e.g. 贝伐珠单抗@)
↓获得性免疫
• ↑募集 • ↑增值 • ↑释放促肿瘤
细胞因子
• ↓ 交联作用 • ↓ 吞噬作用 • ↓ 效应功能
Treg cell：调节性T细胞 CTL：杀伤性T细胞 DC：树突细胞 TAM：肿瘤相关巨噬细胞 MDSC：髓系来源抑制性细胞
• ↓ 数量降低 • ↓ 成熟度 • ↓ 抗肿瘤功能
↓固有免疫
63 (31-90)
239 (60%)
179 (45%)
98 (24%) | 227 (57%) 77 (19%)
53 (13%) 46 (11%)
9 (2%) 177 (44%)
124 36 (29%)
90 (23%) | 228 (57%) 82 (21%)
53 (13%) 35 (9%) 13 (3%) 166 (42%)
a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w； c 卡铂：AUC 6 IV q3w；d 紫杉醇：200 mg/m2 IV q3w； e 贝伐珠单抗：15 mg/kg IV q3w.
Mark A , et al. A1S2 CO 2018 Abs. 9002
分层因素： • 性别 • PD-L1 IHC表达 • 肝转移
N = 1202
R 1:1:1
维持治疗（不允行交叉）
A组 Atezolizumabb + 卡铂c
+ 紫杉醇d 4或6个周期
B组 Atezolizumabb + 卡铂c
+紫杉醇d + 贝伐珠单抗e
4或6个周期
C组（对照组） 卡铂c +紫杉醇d +贝伐珠单抗be
4或6个周期
Atezolizumabb
Atezolizumab
b
+ 贝伐珠单抗e
贝伐珠单抗e
Atezolizumab 治疗直至
RECIST v1.1评 价PD或不再临
床获益
和/或
贝伐珠单抗治疗 直至RECIST v1.1评价PD
生存随访
Baidu Nhomakorabea
研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益 （B组 vs C组）
通透性
可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
VEGF
VEGF 受体-2
正离子通道
P–
–P
–P
P–
–P
P–
–P
P–
抑制VEGF受体的小分子
(TKIs) (e.g. 乐伐替尼、阿帕替尼等)
迁移，通透性，DNA形成，生存
P–
P–
–P
–P
核糖体 (血管形成酶)
血管形成
淋巴血管形成
Source：Angiogenesis Foundation