大环内酯类
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第四十章 大环内酯类抗生素
临床药学室 张成贵
2018/11/22
分子结构中具有 14~16个原子的大 脂肪族内酯环 , 内酯环的不同位点有甲 基和羟基取代物,通常在5位上连接有一 个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷 基。
2018/11/22
一个多元碳的内酯结构的大环
14元环
15元环
16元环wenku.baidu.com
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
快速抑菌剂
第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、
白喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血 杆菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓 形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌） 有一定的抗菌活性。
第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高
了对G-的抗菌活性 同时具有良好的抗生素后效应（PAE）
2018/11/22
第一代大环内酯
红霉素
O OH OH HO O O O O
2018/11/22 红霉素是由红色链丝菌培养液中 分离出来的一种抗生素，1952年 发现，1953年首次上市。
OH N O O OH
（一）体内过程
• 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 • 体内分布广，易扩散至细胞内液 ，组织中浓度高。痰、皮下、胆 汁中药物浓度均大于血药浓度。 • 除脑及脑脊液外，所有部位均可 达抗菌浓度。 • 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁 浓度高，有肝肠循环，5%原型药 物由尿排出。
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2018/11/22
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者 • 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染， 如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
2018/11/22
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。
• 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
2018/11/22
30S
[耐药机制 ]
1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统
2018/11/22
1.
靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的 甲基化酶结构基因在药物诱 导下被活化合成甲基化酶， 使细菌核糖体50S亚基单位的 23S核糖体RNA的2058位腺嘌 呤甲基化为N,N-二甲基氨基 嘌呤，这样可使50S亚基单位 与药物的亲和力下降，从而 产生耐药。
分布
代谢 排泄
2018/11/22
阿奇霉素在肝内代谢，大 部分胆汁，小部分从尿排 泄。
主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循 环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾 功不良者应适当调整服药剂量。
[不良反应 ]
1.胃肠道反应 2.肝损伤 3.耳毒性 4.心脏毒性 5.变态反应 6.局部刺激
2018/11/22
4. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排 系统将被排出体外，使细菌体 内抗生素浓度降低，从而使细 菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓 性链球菌及肺炎链球菌对大环 内酯类抗生素的耐药机制起着 重要作用。
2018/11/22
大环内酯类抗生素分类 第一代： 乙酰螺旋霉素
麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 红霉素
药代动力学 特点 吸收
第一代
不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生 物可增加口服吸收 广泛分布除脑脊液外的各种体液 及组织，血药浓度低，组织中浓 度较高。红霉素是少数能扩散到 前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏 的药物之一。
肝脏代谢。并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的 氧化。
第二代
对胃酸稳定，口服生物 利用度高 提高了血液、体液及组 织细胞内药物浓度
（14环）
（16环）
• 第二代：
克拉霉素
• 罗红霉素 • 阿奇霉素 • 罗他霉素
2018/11/22
（14环）
（15环） （16环）
近10年来又对红霉素 及其衍生物结构进行了研 究，获得了第三代大环内 酯类抗生素，如酮内酯类 的泰利霉素、喹红霉素等 ，对耐药菌非常有效。
2018/11/22
[抗菌谱]较窄
2018/11/22
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化 酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核 苷转移酶等。 它们主要通过对大环内酯 类抗生素产生分解破坏作用， 从而使其抗菌活性失活。
2018/11/22
• 3.摄入减少 • 细菌可以使膜的成分改变或
出现新的成分，导致大环内酯类 抗生素进入菌体内的量减少，但 药物与核糖体的亲和力不变。 • G－菌增强脂多糖外膜的屏障作 用使药物难以进入菌体内
2018/11/22
[临床应用]
1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染 （如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌 等非典型分支杆菌属及弓形体的 感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉 素 )
2018/11/22
红霉素
克拉霉素 罗红霉素
2018/11/22
阿奇霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚 基上，通过阻断转肽作用及mRNA位 移，选择性抑制蛋白质的合成； 14元：阻断肽酰基t-RNA移位
50S
P A
16元：抑制肽酰基的转移反应，选 择性抑制细菌蛋白质的合成
细菌核糖体：70S（50S和30S） 哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）
2018/11/22
[药物相互作用]
1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血 药浓度增高而发生毒性反应; 2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药 物的不良反应； 3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应； 4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常； 5.可延长抗凝血药物的凝血时间； 6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒； 7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时， 可发生拮抗作用。
临床药学室 张成贵
2018/11/22
分子结构中具有 14~16个原子的大 脂肪族内酯环 , 内酯环的不同位点有甲 基和羟基取代物,通常在5位上连接有一 个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷 基。
2018/11/22
一个多元碳的内酯结构的大环
14元环
15元环
16元环wenku.baidu.com
乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素
快速抑菌剂
第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、
白喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血 杆菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓 形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌） 有一定的抗菌活性。
第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高
了对G-的抗菌活性 同时具有良好的抗生素后效应（PAE）
2018/11/22
第一代大环内酯
红霉素
O OH OH HO O O O O
2018/11/22 红霉素是由红色链丝菌培养液中 分离出来的一种抗生素，1952年 发现，1953年首次上市。
OH N O O OH
（一）体内过程
• 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 • 体内分布广，易扩散至细胞内液 ，组织中浓度高。痰、皮下、胆 汁中药物浓度均大于血药浓度。 • 除脑及脑脊液外，所有部位均可 达抗菌浓度。 • 主要经肝代谢、胆汁排出，胆汁 浓度高，有肝肠循环，5%原型药 物由尿排出。
• 对病毒、酵母菌及真菌无效。
2018/11/22
（四）临床应用
• 1.主要用于耐青霉素的金黄色 葡萄球菌引起的严重感染和对 青霉素过敏患者 • 2.肺炎军团菌引起的肺炎 • 3.白喉带菌者、百日咳 • 4.支原体肺炎、衣原体感染， 如婴儿衣原体肺炎、新生儿衣 原体眼炎等 • 5.弯曲杆菌感染
2018/11/22
[抗菌谱]
• 对需氧G+球菌（金葡菌、链球菌、表皮葡萄球菌等 ）和 杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌等 ）有强大抗菌作用。在G+ 菌中浓度为G-菌的100倍。
• 对大多数G-杆菌无效。
• 对其他G-细菌抑制作用。
淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜 炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺 旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、 空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原 体、沙眼衣原体）
2018/11/22
30S
[耐药机制 ]
1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统
2018/11/22
1.
靶位的改变
——细菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制
位于质粒或染色体上的 甲基化酶结构基因在药物诱 导下被活化合成甲基化酶， 使细菌核糖体50S亚基单位的 23S核糖体RNA的2058位腺嘌 呤甲基化为N,N-二甲基氨基 嘌呤，这样可使50S亚基单位 与药物的亲和力下降，从而 产生耐药。
分布
代谢 排泄
2018/11/22
阿奇霉素在肝内代谢，大 部分胆汁，小部分从尿排 泄。
主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循 环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾 功不良者应适当调整服药剂量。
[不良反应 ]
1.胃肠道反应 2.肝损伤 3.耳毒性 4.心脏毒性 5.变态反应 6.局部刺激
2018/11/22
4. 主动外排系统
抗生素通过细菌的主动外排 系统将被排出体外，使细菌体 内抗生素浓度降低，从而使细 菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓 性链球菌及肺炎链球菌对大环 内酯类抗生素的耐药机制起着 重要作用。
2018/11/22
大环内酯类抗生素分类 第一代： 乙酰螺旋霉素
麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 红霉素
药代动力学 特点 吸收
第一代
不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生 物可增加口服吸收 广泛分布除脑脊液外的各种体液 及组织，血药浓度低，组织中浓 度较高。红霉素是少数能扩散到 前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏 的药物之一。
肝脏代谢。并能通过与细胞色素P450系统相互反应而抑制许多药物的 氧化。
第二代
对胃酸稳定，口服生物 利用度高 提高了血液、体液及组 织细胞内药物浓度
（14环）
（16环）
• 第二代：
克拉霉素
• 罗红霉素 • 阿奇霉素 • 罗他霉素
2018/11/22
（14环）
（15环） （16环）
近10年来又对红霉素 及其衍生物结构进行了研 究，获得了第三代大环内 酯类抗生素，如酮内酯类 的泰利霉素、喹红霉素等 ，对耐药菌非常有效。
2018/11/22
[抗菌谱]较窄
2018/11/22
2. 细菌产生各种灭活酶
这类酶主要包括酯酶、磷酸化 酶、糖苷酶、乙酰转移酶、核 苷转移酶等。 它们主要通过对大环内酯 类抗生素产生分解破坏作用， 从而使其抗菌活性失活。
2018/11/22
• 3.摄入减少 • 细菌可以使膜的成分改变或
出现新的成分，导致大环内酯类 抗生素进入菌体内的量减少，但 药物与核糖体的亲和力不变。 • G－菌增强脂多糖外膜的屏障作 用使药物难以进入菌体内
2018/11/22
[临床应用]
1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染 （如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌 等非典型分支杆菌属及弓形体的 感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉 素 )
2018/11/22
红霉素
克拉霉素 罗红霉素
2018/11/22
阿奇霉素
[作用机制]
不可逆的结合到细菌核糖体50S亚 基上，通过阻断转肽作用及mRNA位 移，选择性抑制蛋白质的合成； 14元：阻断肽酰基t-RNA移位
50S
P A
16元：抑制肽酰基的转移反应，选 择性抑制细菌蛋白质的合成
细菌核糖体：70S（50S和30S） 哺乳动物核糖体：80S（60S和40S）
2018/11/22
[药物相互作用]
1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血 药浓度增高而发生毒性反应; 2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药 物的不良反应； 3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应； 4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常； 5.可延长抗凝血药物的凝血时间； 6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒； 7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时， 可发生拮抗作用。