食品毒理学_03我国食品安全性评价程序和方法

剂量&剂量效应关系
亚慢性毒性
2.试验方法：略
3.试验结果的判定：
根据最大未观察到有害作用剂量 （NOAEL）进行评价
NOAEL剂量越小， 表明其毒性越强
最大未观察到有害作用剂量 （NOAEL）
小于或等于人的 大于人的可能摄 大于或等于人
可能摄入量的 入量的100倍而小 的可能摄入量
100倍
于300倍
一.食品安全性毒理学评价 试验的方法与目的
Байду номын сангаас
准备工作
收集其基本材料 了解其使用情况 选用合适的形式 收集相关资料
第一阶段
试验的目的 试验的设计 LD50的计算方法 试验的局限性
第二阶段
遗传毒性试验 传统致畸试验 30天喂养试验
确定各类外源 化学物质对人 体作用的安全 剂量
第四阶段
基本概念 试验目的 试验方法 试验的简化
如果观察到有胚胎毒性，则应进行进一步的 繁殖试验。
3.蓄积试验/代谢和药动学/短期喂 养实验
1.只需作前两阶段实验时，需作短期喂养实 验→作出综合评价
2. 喂养时间：一般不超过30d
3.蓄积试验/代谢和药动学/短期喂 养实验
（1）试验目的：
①求出蓄积系数K，了解受试物蓄积毒性的强弱。 ②评价该物质是否具有潜在的慢性毒性危害， 并为后续试验的剂量选择提供参考。
微核 试验
④
⑤
精子畸 形分析 显性致
死试验
（3）试验结果判定：
从以下a、b、c三个选项中各选择一项进行试验：
选项 编号
a
备选试验名称
①
鼠
伤
寒
沙门
氏
菌
/
体内 哺试乳验动
物
微
体外 粒试体验酶
试
验
（Ames试验）；②V79/HGPRT基因突变试验。
b
原核 c细胞
①骨髓细真胞核微核试验；②哺乳动物骨髓细胞染 色体畸变细试胞。
第四阶段 （+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
二. 对不同受试物选择毒性试验的 原则
1.我国创新：四个阶段的试验 2.与已知允许使用的某物质结构类似的物质：
先进行前三阶段试验
3.国外已知可用：前两阶段试验 4.略
第二节 食品安全性毒理学评价 试验的方法与结果判定
结
定
果
判
进行食品安全性评价 时需要考虑的因素
第三章 我国食品安全性 毒理学评价程序和方法
确定各类外源化学物质对 人体作用的安全剂量
流行病学& 临床医学
生物学
毒理学
化学等 统计学
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
第三阶段
亚慢性毒性试验 代谢试验
前期工作： 外源化学物的定性、定量分析
（1）取样
①液－液萃取
（2）萃取和净化 ②固相萃取
（3） 分析
①各种光谱分析，确定其化 学结构
②色谱可以分离、纯化几乎 所有化学物质→定量
（一）试验前的准备工作
1. 收集受试物质的基本材料 2.了解受试物质的使用情况 3.选用与人类实际接触的产品形式进行试
1.慢性毒性试验
2.致癌试验
1.慢性毒性试验
（1）试验目的：
①进一步观察和评估受试物长期、终生接触的毒性效应，尤其 是进行性或不可逆的毒性作用，以及致癌作用。 ②确定受试物产生毒性效应的剂量下限，即长期接触引起危害 的慢性毒性阈剂量（Limch）或造成机体损害的最小有作用剂量 （LOAEL）、未观察到损害作用的最大无作用剂量或无明显有 害作用水平（NOAEL），以及剂量-反应关系。为该化学物的危 险性评价和制定人群接触该化学物的安全限值标准提供毒理学 依据。 ③阐明受试物慢性毒性作用的性质、靶器官及其中毒机制。 ④有时还需增加一些如遗传毒性、神经毒性、免疫毒性的观测 指标。
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
三.进行食品安全性评价时需要考 虑的因素
1.试验指标的统计学意义和生物学意义 2.生理作用与毒性作用 3.人的可能摄入量较大的受试物 4.时间-毒性效应关系 5.人的可能摄入量 6.人体资料 7.动物毒性试验和体外试验资料 8.安全系数 9.代谢试验的资料 10.综合评价
的300倍
毒性较强， 放弃
进行慢性毒 性试验
进入安全性评 价，可接受
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
（五）第四阶段：慢性毒性试验、 致癌试验
① TK基因突变试验；②小鼠精子畸形分析；③
睾丸染色体畸变分析。
体内、体外各 有一项或以上
试验阳性
遗传毒性 试验结果
判定
三项试验均为 阴性
放弃
一项体内试验为阳性 两项体外试验呈阳性
下一阶段
一阳→ 综合判断
再选两项备选 试验（至少一 项为体内试验）
两阴→ 下一阶段
2.传统致畸试验：结果判定
如果在任何一个剂量组观察到受试物的致畸 作用，则放弃该受试物用于食品；
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
（四）第三阶段：亚慢性毒性试验 90天喂养试验、繁殖试验、代谢试验
1.试验目的：承前启后
获得比急性毒性实验更多更重要的信息和毒理学参数。
效应&机制
（2）试验方法： ①蓄积系数法
②生物半衰期法
（3）试验结果的判定
若未发现明显的毒性作用，可综合其它各 项试验结果，作出初步评价；
若试验中发现明显的毒性作用，尤其是有 明显的剂量-反应关系（具有蓄积效应）时， 则考虑进一步的毒性试验。
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
2.试验方法：略 3.试验结果判定：
LD50越小，该物质 的毒性越大
（1） LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍 → 放弃
（2） LD50剂量大于人的可能摄入量的10倍 → 进入下一轮实验
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（2）试验方法：略
（3）试验结果的判定：
根据最大未观察到有害作用剂量 （NOAEL）进行评价
NOAEL剂量越小， 表明其毒性越强
最大未观察到有害作用剂量 （NOAEL）
小于或等于人的 大于人的可能摄 大于或等于人
可能摄入量的 入量的50倍而小 的可能摄入量
50倍
于100倍
的100倍
毒性较强， 进入安全性评
验 4.收集已有的相关毒理学资料
被检物质（定性） 暴露分析（定量）
急性毒性
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
（二）第一阶段：急性毒性试验
1.试验目的：主要是测定LD50
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
食品安全性评估的决定树分析
+：毒性不可接受 -：不表示毒性不可接受 ？：证据不足 S：已知代谢途径并且安全 U：代谢途径未知
一. 食品安全性毒理学评价试验四 个阶段的内容
1.第一阶段：急性毒性试验 2.第二阶段：遗传毒性试验、传统致畸试
（二）食品中生物性因素的风险评估
（三）食品中危害物质限量标准制定的一 般步骤：
1.了解危害物质的化学结构与性质 2.进行动物毒理学试验 3.确定人体ADI 4.确定食物中的最高容许残留量 5.制定食品中的允许含量标准
二.风险管理
三.风险交流
验、短期喂养试验 3.第三阶段：亚慢性毒性试验 4.第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试
验）
被检物质（定性） 暴露分析（定量） 急性毒性 第一阶段
第二 阶段
（+）排除
（－）遗传毒性
（+）排除
（－）代谢和药动学
（+）排除 （U）亚急性毒性实验 （S）接受 第三阶段 （+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除 （？）慢性毒性 （－）接受
（+）排除
（－）接受
食品安全性评估的决定树分析
（三）第二阶段：遗传毒性试验，传统致 畸试验，30天喂养试验
1.遗传毒性试验
（1）试验目的：对受试物的遗传毒性以及 是否具有潜在致癌作用进行筛选。
（2）典型的致突变试验 ：5类
③
②
①
细菌回复 突变试验
哺乳动 物细胞 基因突 变试验
或只是少数动物有多发性肿瘤。 （4）试验组与对照组动物肿瘤发生率虽无明显差异，但试验
组中发生时间较早。
3.慢性毒性试验的简化
根据目前的认识水平和进展状况，任何简 化的试验方法，只能作为一种辅助手段， 它不能取代正规的长期毒性试验。
（1）3个月毒性试验推测两年毒性问题
（2）7d毒性推断90d毒性试验问题
放弃
价，综合判断
接受
2.致癌试验：结果判定
根据致癌试验所得的肿瘤发生率、潜伏期和多发性等进行致 癌试验结果，凡符合下列情况之一，并经统计学处理有显著 性差异者，可认为致癌试验结果阳性。若存在剂量-反应关系， 则判断阳性更可靠。
（1）肿瘤只发生在试验组动物，对照组中无肿瘤发生。 （2）试验组与对照组动物均发生肿瘤，但试验组发生率高。 （3）试验组动物中多发性肿瘤明显，对照组中无多发性肿瘤，
第三节 食品安全性的 风险分析与标准的制定
风险评估
1.危害识别 2.危害特征描述 3.暴露评估 4.风险性特征描述
风险管理
1.风险评价 2.风险管理政策评估
3.执行管理决定 4.监控和审查
风险交流
图3-4 食品安全风险分析各部分之间的关系
一.风险评估（risk assessment）
（一）食品中化学物的风险评估