【医疗药品管理】第十九章治疗药物浓度监测doc-第十九章治疗药物浓度监测

第十九章治疗药物浓度监测

治疗药物浓度监测又称治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），是临床药理学、药物代谢动力学和临床化学交叉形成的一门应用性边缘学科。其主要目的是以灵敏可靠的方法，检测病人血液或其他体液中的药物浓度，应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，保证药物治疗的有效性和安全性。

第一节概论

进入体内的药物都是在吸收、分布、生物转化和排泄四个过程的综合作用下，随时间而变化。而血液中的药物在这一变化中起着枢纽作用，并和药物效应密切相关。

一、药物在体内的基本过程

（一）生物膜对药物的转运

生物膜为镶嵌有蛋白质的双层流动态类脂质分子构成，其上有直径约0.6nm的小孔。按是否耗能，生物膜对药物的转运方式可分做主动转运和被动转运两类。

1. 主动转运耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨膜转运。主要特点是可逆浓度差进行，并在经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。在药物转运上，主动转运仅见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构相近的药物。

2. 被动转运不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。包括扩散、滤过和易化扩散三种方式。除易化扩散外，无转运上的竞争性抑制。被动转运是体内药物跨膜转运的主要方式。

（1）扩散：指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。因此，影响因素除膜两侧的浓度差外，主要为药物脂溶性高低。

(2) 滤过：指通过小孔进行的被动转运。由于生物膜上的小孔孔径小，只允许少数分子量小于100的药物如乙醇等以此方式转运。但毛细血管内皮细胞间存在约8nm的间隙，除少数大分子蛋白药物外，绝大多数游离药物均能自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。

(3) 易化扩散：为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。在药物转运中极少见。

(二) 吸收

吸收（absorption）为药物从给药部位进入体循环的过程。血管内用药不存在吸收。血管外注

射给药时，主要以滤过方式进入血液, 其吸收速度主要受注射部位毛细血管多少和药物分子大小影响。口服药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。

某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中，及第一次随门静脉血流经肝脏时，可有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化，使进入体循环的量减少，这一现象称“首过消除”（first pass elimination）。因药物代谢能力存在较大的个体差异，首过消除强的药物，相同剂量在不同个体的血药浓度可有较大的差异。

(三) 分布

分布（distribution）是指药物随血液循环输送至全身各部位，并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。药物在体内分布可达到转运平衡，但大多并非均匀分布，而以被动转运方式分布的药物，其靶位药物浓度与血药浓度往往是成比例的。影响药物分布的主要因素有：

1. 药物本身的分子大小、pK a、脂溶性等理化性质。

2. 药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等的与血浆蛋白形成可逆性结合，并处于动态平衡。只有游离药物才能分布，发挥作用。

3. 特殊的膜屏障血脑(眼)屏障是由联接紧密的毛细血管内皮细胞、并在其外包绕有一层神经胶质细胞而成的脂质屏障。只有脂溶性高的药物才能扩散入脑脊液、脑组织和房水。而胎盘屏障和一般生物膜无明显区别，在药物分布上几乎无影响，这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。

4. 生理性体液pH差异

5. 主动转运或特殊亲和力

6. 器官、组织的血液供应差异

（四）生物转化

机体对药物进行的化学转化称生物转化（biotransformation）。生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。有些药物如可待因、环磷酰胺等，必须在体内代谢转化后才有药理活性。但生物转化总的效果是使药物的极性升高，有利于排泄。

药物体内过程中生物转化个体差异是最大的, 至少200余种常用药物为肝药酶的诱导剂或抑制剂。

（五）排泄

排泄（excretion）是药物及其代谢物排出体外的过程。药物排泄的主要器官为肾脏。随着原尿的浓缩，其中的药物及其代谢物浓度最终将远远高于血中浓度，一些药物可因此产生肾毒性。

除肾脏排泄外，部分药物及其在肝内生成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入肠腔，随粪排出体外。

生物转化和排泄两个体内过程在使原型药减少上是相同的，故统称为消除（elimination）。

二、血药浓度与药物效应

无论是药物的治疗作用还是不良反应，从本质上说都是通过药物和靶位受体间的相互作用而产生的。药物效应是否出现及强弱，取决于靶位药物浓度。除靶位直接局部用药外，靶位药物均由血液中的药物分布而至。当药物在体内达到分布平衡后，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但以被动转运方式分部的药物，其靶位药物浓度与血药浓度的比值则是恒定的。根据治疗作用和毒性反应与血药浓度间的关系，通过长期积累，不少药物的治疗血药浓度范围和最小中毒浓度都已确定。这为TDM结果的解释判断提供了依据。

第二节药物代谢动力学基础及有关参数的应用

药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是以数学模型和公式，研究体内药物量（浓度）随时间变化的规律。在药动学理论指导下，则可确定最适取样时间，并根据测定的药物浓度，客观了解其取样前、后的变化规律，制定出剂量调整方案。可以说药动学是开展TDM必备的基础理论。

一、药动学模型

药动学模型是为了定量研究药物体内过程而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。

（一）房室模型

房室（compartment）是指按药物的转运动力学特征划分的抽象模型，即具有相同或相近的转运速率的器官、组织便组成一个房室。

在体内各部位间均有较高且相近的转运速率的药物属单房室模型。这类药物在体内可迅速达到分布平衡，血药浓度将只受吸收和消除的影响。而某药在不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液和其他有较高转运速率的部分视做中央室，其余划归周边室，并可进一步分做第一周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据房室数，称为二室模型、三室模型等。多室模型的药物，将首先在中央室内达分布平衡，再在周边室内及中央室与周边室间达到分布平衡。