鼓励有适应证的老年人积极使用他汀类药物

鼓励有适应证的老年人积极使用他汀类药物

北京大学第一医院作者：刘梅林 2009-8-10 17:40:52 点击：次发表评论文字大小：大中小文章号：W030816 伴随大量循证医学证据的积累，应用他汀类药物进行调脂治疗已成为防治心脑血管病的基本策略。随着人口老龄化的进程，血脂异常对老年人心血管疾病患病率和死亡率的影响不可低估。目前，在老年患者中他汀类药物的处方率较低，即使有心肌梗死病史的老年患者，他汀类药物的使用不足半数。我们所面临的挑战是如何提高他汀类药物的使用率，提高血脂异常患者的血脂达标率。

1 老年人的血脂异常多表现为TC和LDL-C水平轻、中度增高

老年人的生理变化决定了随年龄增加血脂水平发生变化。随年龄增加，老年人饮食摄入量减少及肝脏合成胆固醇能力下降，基因和环境因素与衰老过程中的脂代谢变化密切相关。流行病学调查显示，60岁之前的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的水平随年龄增加而升高，70岁之后逐渐下降。在增龄过程中，HDL-C水平相对稳定，但抗氧化能力减弱。老年人的血脂异常多表现为TC和LDL-C水平轻、中度增高，LDL-C致动脉粥样硬化的作用增强。与欧美国家相比，中国老年人的TC、LDL-C和TG水平低于西方人群。

2 老年人可在他汀类药物治疗中获益

目前，仍缺乏专为老年人群设计的前瞻性、大规模、随机、对照临床试验，而且多数临床试验受试者的年龄在60~80岁之间，75 岁以上人群血脂异常与心脑血管病关系的资料很少，尚无80岁以上老年人使用他汀类药物的大规模的随机临床试验。二级预防临床试验证实干预老年人血脂异常有利于心脑血管病的防治。由于老年人群发生心血管病的危险更大、相关的死亡率更高，因此，调脂治疗会带来的更大的绝对获益。

2008年加拿大的血管危险因素系统评估（Systematic Assessment of Vascular Risk，SAVR)

研究对343 154例老年动脉硬化患者的调查显示，冠状动脉疾病 (CAD)患者为235 615 (68.7%)例，脑血管病(CVD)患者为115 012 (33.5%)例，外周血管疾病(PAD) 患者为23 886 (7.0%)。其中，女性患者占46%，平均年龄为77.1岁。在十年研究期间（1995～ 2004年），他汀类药物的使用率明显增加：动脉硬化患者由9.8% 升至 55.3%，CAD 患者由11.8% 升至 61.2%，CVD 患者由5.3%升至41.2%，PAD患者由6.8%升至43.3%。

在他汀类对心血管病的一级预防试验中， WOSCOPS研究， AFCAPS/TexCAPS研究、ASCOT-LLA研究和CHS老年亚组分析均证实普伐他汀、洛伐他汀明显减少老年人心血管事件和心血管死亡率，提示65~75岁的老年人从一级预防中终生获益。由于不是专为老年人设计的临床试验，老年患者的比例较低，结论的可信度不高。2008年AHA年会上公布的JUPITER研究对老年人使用他汀类药物带来了新的启示，对他汀类药物用于老年人的一级预防提供了更充分的依据。JUPITER研究是首个他汀类对LDL-C 水平正常或低于正常、但C-反应蛋白(CPR)水平升高的老年患者的一级预防的大规模前瞻性临床试验，针对CRP水平升高导致心血管病风险升高、但不具备现有的血脂治疗指南降脂治疗指征的个体，评估长期使用瑞舒伐他汀治疗对首次主要心血管事件发生率的影响。纳入17,802例无冠状动脉疾病史的健康人群（LDL-C <130 mg/dL(3.4 mmol/L) 、CRP ≥2.0 mg/L）；瑞舒伐他汀组和安慰剂组各8901例；平均年龄66岁；中位随访时间1.9年。结果显示：瑞舒伐他汀组发生主要终点(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术)事件251例，安慰剂组142例，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀使相对风险降低44%（HR为0.56，P <0.001）。其中，非致命性心肌梗死相对危险降低55%，非致命性卒中的相对危险降低48%，心肌梗死、脑卒中和心血管死亡联合终点的相对危险降低47%，全因死亡率降低20%（P =0.02）。

Afilalo于2008年在JACC上发表了老年患者应用他汀类药物二级预防的荟萃分析，数据来自9

个临床试验，19 569 例老年冠心病患者（65～82岁）纳入分析，结果显示他汀治疗组全因死亡率为15.6%，与安慰剂组比，相对危险降低 22%（RR为0.78；95% CI：0.65～0.89）（见上图）。同时，他汀使冠心病的死亡率降低30%（RR为0.70；95% CI：0.53～0.83），非致命心肌梗死减少26%（RR 为0.74；95% CI：0.60～0.89），血运重建减少30%（RR为0.70；95% CI：0.53～0.83），卒中减少25%（RR为0.75；95% CI：0.56～0.94）。每治疗28人挽救1人生命（95% CI：15～56），比之前的汇总分析显示出更大的获益（治疗61人挽救1人）。

对于急性冠脉综合征的老年患者，MIRACL研究显示：≥65岁的老年亚组可从强化他汀治疗中获益。在PROVEIT-TIMI 22研究中，≥70岁的急性冠脉综合征老年亚组分析显示，LDL-C水平降至70 mg/dL

以下时心血管事件显著减少，提示对老年急性冠脉综合征患者进行强化调脂治疗，把LDL-C降至目标水平可使患者获益。IDEAL研究未发现稳定性冠心病的老年患者可从强化他汀治疗中获益；TNT研究老年亚组的分析表明，随着年龄增加，大剂量他汀治疗使主要心血管事件发生率降低，而相关的不良反应明显增加，患者的停药率增加。

Afilalo在JACC上发表的老年患者应用他汀类药物二级预防的荟萃分析表明：他汀可降低老年患者的全因死亡风险。

3 老年人应用常规剂量他汀安全性良好

现有的临床证据表明，老年患者和其他人群一样，具有对调脂药物良好的耐受性和安全性。但是，随着他汀剂量的增大，肌酶异常和肌病的发生率增加，因副作用和肌痛中断他汀治疗者增加。应关注老年人使用他汀类药物的安全性和不良反应，如肌损害和肝功异常。

肝损害是他汀类药物最常见的不良反应，肝转氨酶升高的发生率约0.5 %～2 %。多发生在开始用药后的3个月内，呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量他汀治疗时，较少发生肝损害。在使用大剂量他汀时，肝功能异常的发生率明显增高。有学者认为，单纯肝脏转氨酶升高并不一定表明他汀类药物引起了肝功能损害。在肝脏转氨酶升高的同时，伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，应考虑他汀类药物的肝脏毒性。临床研究中的肝脏转氨酶升高，即使大于正常上限3倍，减少用药剂量或停药后多可恢复至用药前水平。在多数情况下,他汀类药物引起的转氨酶升高若不超过正常上限的3倍，不需要停药。如肝酶升高超过正常上限的3倍，应停药。及早发现、及时减量或停药是防止老年人发生他汀相关肝损害的关键。

他汀类药物相关的肌损害可表现为：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高；②肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴肌酸激酶增高；③横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有肌酸激酶显著增高(超过正常上限10倍)，并出现肌酐升高，常有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。临床试验中他汀治疗中患者肌肉症状的发生率是1.5%～3%，而临床报道的发生率为0.3%～33%。老年人使用他汀类药物治疗后，肌肉症状的发生率是0.8%～13.2%。多数临床试验显示，老年人使用常规剂量的他汀类药物肌损害的发生率很低。老年人，尤其是瘦小的女性患者，虚弱、肝肾功能异常、多系统疾病并存，多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。由于老年人出现肌无力、肌痛等症状常难以与老年性骨、关节和肌肉疾病鉴别，需要根据肌酶的变化确诊。部分患者有轻-中度的肌酶升高，虽无肌肉症状，也不能排除他汀类药物的副作用，同时还应除外其他原因所致的肌酶升高如创伤、甲状腺功能低下等。

老年患者常因多种疾病并存而合用多种药物，加之肝肾功能减退和药代学改变，易发生药物间相互作用。某些药物间的相互作用与细胞色素 P-450 同工酶 3A4 有关。因此，合用多种药物时应选择作用于肝内或体内不同代谢途径的药物。避免与他汀类同时服用的药物有：奈法唑酮、华法林、硝苯地平、西咪替丁、吉非贝齐、胺碘酮等。

尚未发现老年人使用他汀类药物引起的肾损害，由于肾功能不全患者多是心血管疾病的高危人群，可能更需要他汀治疗。对于该类患者，应根据肾功能不全的严重程度调整他汀剂量并监测肝功能、肌酶的变化。由于老年人的肾功能随年龄增长而减低，老年人肌酐合成减少可能使部分肾功能不全的老年患者血肌酐水平正常，而误导临床医生。因此，老年人使用他汀类药物应同时关注肾功能变化。

因此，应充分评估老年人降脂治疗的风险与获益比，以达到更好的治疗效果。

4 老年人应用他汀的注意事项

4.1 鼓励所有血脂异常的老年患者采取健康的生活方式，不提倡老年人过分严格地控制饮食和快速减轻体重。

4.2 老年患者对他汀类药物有良好的耐受性，而体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全尤其是糖尿病引起的肾功能不全以及围手术期的老年患者发生肌病的危险较高，应慎用他汀类药物，应在严密监测下用药。

4.3 多数老年患者使用中-低剂量的他汀类药物治疗即可使血脂达标，应避免大剂量使用。

4.4 尽管多数研究证实他汀类药物不增加癌症的发生率，但是现有的临床试验尚不能明确他汀对老年人癌症及所致死亡的影响。由于肿瘤是老年人群的常见病，部分患者在使用他汀前可能已患肿瘤，对于他汀类药物用药后胆固醇水平急剧降低的老年患者，应注意排除合并肿瘤的可能。