注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案

注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案

验证立项申请表

验证方案目录

1 概述

2 目的

3 验证小组、成员及职责

4 风险评估结论

5 确认内容

6 偏差及处理

7 变更及处理

8 验证结论

9 再验证周期

10 附件

1.概述

1.1注射剂车间为我公司新建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液的生产，本产品为最终灭菌的小容量注射剂产品。本次验证前，需确保注射剂车间的厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完成。注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线设备购置后的首次验证。采用模拟产品同步验证的方式进行验证。

1.2洗烘灌封联动线描述：

1.2.1注射剂车间洗灌封联动线组成包括：AQCL20/6型立式超声波清洗机1台，KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。用于注射剂的生产。

1.3注射剂洗烘灌封联动线的清洁、灭菌效果验证分为以下几个阶段

1.3.1第一阶段为生产前清洁效果验证：

生产前对安瓿灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。

1.3.2第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证：

生产后首先按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果的验证。

1.3.3第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证：

与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限的验证。

1.4本次验证所涉及的设备清单如下：

1.5结合注射剂车间产品特性，在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗的方式清洁。取样过程取清洗后的最终冲洗水或棉签擦拭样作为检测对象。

1.6编制依据：

1.6.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）；

1.6.2《药品GMP指南》（2011年08月第一版）；

1.6.3《中国药典》2015年版；

1.6.4《药品生产验证指南》2003年版。

1.7验证计划：本次验证计划于2016年10月开始验证方案的起草和审核，2016年11月08日前完成记录、报告的整理。

2、目的

2.1通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果的确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封系统进行清洁后，产品的生产不会受到洗烘灌封联动线的污染。

2.2根据验证的结果检查并确认文件的有效性、可操作性、科学性、重现性符合生产工艺和生产规模的要求，相应的清洁操作程序符合生产操作要求，必要时进行修改。

3、验证小组、成员及职责

3.1验证小组、成员及职责见下表：

4、风险评估结论

4.1本方案主要验证注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存放时限的符合性和重现性，注射剂车间洗烘灌封联动线的清洗、灭菌及灭菌后存放经过严格的风险评估，确认了验证范围和验证项目。风险分析如下：

4.1.1根据风险评估的内容，确定本次验证的项目包括：注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果的确认、注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果确认和清洁有效期的确认。

5、验证内容

5.1厂房与设施、公用工程、设备确认情况：本次验证所使用的厂房与设施、公用工程、相关设备均经过确认，确认清单见下表：

5.2参与人员培训：在验证开始前，对参与本次验证的人员进行培训，参与人员培训签到表见下表：

******公司

培训记录

5.3取样器具的的准备和处理：取样器具的准备和处理见下表：

5.5验证过程

5.5.1取样计划：注射剂洗烘灌封联动线灭菌清洁效果和维持时限验证的取样内容、取样方法、取样频率、取样数量、检查/检测方法如下表所示：

棉签擦拭样进

行检测

素：细菌内毒素

检查法；⑤药物

残留：高效液相

色谱法；⑥pH

值：pH值测定

法；

3

清洁后

维持时

限验证

在注射剂洗烘

灌封联动线生

产后清洗完成

的12h、24h

用棉签擦拭法

取样检测系统

的微生物负荷

水平

用注射用水模拟

产品生产3批，每

批一次

各取样点*1

次

微生物限度：非

无菌产品微生物

限度检查：微生

物计数法；

菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液横方向呈致密S型擦拭，另1支竖方向呈致密S型擦拭；再取2支不蘸无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液无菌棉签，对取样点再擦拭一次1支横方向呈致密S 型擦拭，另一支竖方向呈致密S型擦拭。每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有250ml无菌PH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃3min，作为微生物限度供试液。取样后需对微生物取样部位用洁净抹布蘸取注射用水进行清洁。

5.5.1.2棉签擦拭示意图：

5.5.2检查项目及合格标准

序号检查项目合格标准

1 目检设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；

2 终洗水目检终洗水无色澄清

3 pH值 5.0—7.0

4 总有机碳应小于0.50mg/L

5 微生物限度

薄膜过滤法：小于10cfu/100ml

棉签擦拭：小于10cfu/25cm²

5.5.3.1生产前清洁效果验证：

5.5.3.1.1取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间，采用非连续生产的模式进行生产，取本产品工艺验证期间安瓿灌封机每次生产前清洁后的最终冲洗水，进行目检性状、PH值的检测、总有机碳、微生物限度、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断非连续生产模式下生产前清洁效果；取样点为两组分液器各选择一个针头，将生产前清洁后的最终冲洗水加入缓冲罐进行灌装，取灌装后的冲洗水安瓿瓶，倒入锥形瓶内。

5.5.3.1.2样品编号：非连续生产模式下注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证的样品编号规则。第一个字母代表非连续生产注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证，字母为B。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为B-1-Q01.

5.5.3.2.1取样：按照以下要求取样后进行性状、PH值、总有机碳、微生物、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断生产后清洁效果；

5.5.3.2.1.1清洗机的取样：根据验证计划，在土贝母皂苷注射液（2ml）工艺验证期间，在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。

5.5.3.2.1.2烘干灭菌机的取样：在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。

5.5.3.2.1.3安瓿灌封机的取样：取生产后清洁灭菌后的最终冲洗水或棉签擦拭样进行检测。

5.5.3.2.2样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线生产后清洁效果验证，字母为A。第二个数字代表验证批次，总共为3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为A-1-H01.