扑炎痛的合成

苯乐来（扑炎痛）的合成

8学时

一、实验目的

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。

二、实验内容

1. 用乙酰水杨酸水与二氯亚砜反应制备酰氯；

2. 用乙酰氨酚制备其钠盐；

3. 用乙酰氨酚钠盐与酰氯反应制备扑炎痛；

4. 产物的分离提纯。

三、实验原理

扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为： OAc O O

NHAc

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路线如下：

1. 成酰氯的反应： +COOH

OAc +SOCl 2OAc O

Cl

+HCl SO

2

2. 成酚钠的反应： HO NHAc NaOH NaO NHAc

3. 成酯的反应:

+OAc O O NHAc OAc O

Cl NaO NHAc 四、实验试剂

原料规格及配比

原料名称规格用量摩尔数摩尔比

阿司匹林药用9g 0.05 1

氯化亚砜 CP bp.78.8℃ 6mL 0.05 1 d=1.638

吡啶 CP 1滴

扑热息痛药用8.6g 0.57 1.13

氢氧化钠 CP 3.3g 0.078 1.55 丙酮 AR bp.56.5℃ 6mL

五、实验步骤

1. 乙酰水杨酰氯的制备

（1）在装有回流冷凝管（上端附有氯化钙干燥管，排气导管通入氢氧化钠溶液中吸收），温度计的100 mL 三颈瓶，加入止爆剂（沸石），阿司匹林9 g ，SOCl 26 mL ，滴加吡啶一滴作催化剂，置于油浴上缓缓加热（油浴锅可放在升降台上，利于以后控制温度）。约在50 min 左右升至75℃，维持70~75℃，至无气体溢出为止（约1小时）。

（2）第一步反应完毕后，改成减压整流装置，用水泵减压，除去过量SOCl 2，这步操作要防止倒吸，先拔管，再关泵，抽气约20min 。

（3）冷却，得到乙酰水杨酰氯，然后加入无水丙酮6 mL 。注意用干燥小量筒量丙酮，先加4mL ，振摇，转移到恒压滴液漏斗中，再加两毫升，摇晃四颈瓶，

并快速将四颈瓶内液体转入恒压滴液漏斗中，将漏斗盖塞紧备用。

2.扑炎痛的制备

在装有恒压滴液漏斗、温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50ml，搅拌下于10~15℃缓慢加入氢氧化钠溶液(3.3g氢氧化钠中加水18ml)，冷却至8~12℃，如果温度不降，在水浴中加适量水或冰块。然后慢慢地加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液体，（约20分钟滴完），调节pH9~10若pH9~10属正常操作，无需调节；若pH<9~10,及时加氢氧化钠，但不能多加。温度升至20~25℃（内温），搅拌1小时（保温反应）。反应完毕，抽滤，并用滤液反复冲洗瓶壁，最后用水洗滤，至中性，压干滤饼，得到粗品，称重，计算收率。

3. 精制

取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，加沸石，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，称重，计算收率，测熔点。

4.结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

六、注意事项

1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；这是关系到本实验能否成功的关键。加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。在减压正除氯化亚砜时，应注意观察，防止

水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中，用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。

2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

3. 无水丙酮可由分析纯丙酮加入无水硫酸钠干燥后得到。

七、思考题：

1. 由羧酸制备酰氯常用那些方法？乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？

2.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量吡啶？说明具体作用。吡啶能够替换成其它物质吗？

3. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

4. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。