维生素C注射液的处方考察与制备

维生素C注射液的处方

考察与制备

IMB standardization office【IMB 5AB- IMBK 08- IMB 2C】

实验六维生素C注射液的处方考察与制备

一、实验目的

1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。

2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。

3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。

二、实验指导

注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。

本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。

维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。

因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施：

(1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。

(2)加抗氧剂常用于偏酸性水溶液的抗氧剂有焦亚硫酸钠(Na

2S

2

O

5

)、亚硫酸氢钠

(NaHSO

3)、亚硫酸钠(Na

2

SO

3

)等，用量一般为～ g／L。盐酸半胱氨酸有时也用作抗氧

剂，用量约 g／L。

(3)调节pH pH影响药物的稳定性，一般调节溶液的pH，除增加药物的稳定性外，还要兼顾到药物的溶解度及刺激性。一般认为，将维生素C注射液的pH用碳酸氢钠调节至～时较稳定，也有文献报道pH为时分解速度常数最小。《中国药典》规定其pH应为～。

(4)加金属离子螯合剂微量的重金属离子如Fe2+、Cu2+等对维生素C在水中的氧化分解有显着的催化作用，故维生素C注射液中可加入依地酸二钠或依地酸钙钠螯合溶液中的金属离子，以增加稳定性。

根据上述原则，对于维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素主要考察下列几方面：①加热时间的影响；②溶液pH对维生素C氧化的影响，并求出最稳定

pH(pH

m )；③含氧量的影响，以及在通入CO

2

和加抗氧剂后的抗氧化效果；④重金属离

子的影响以及加入螯合剂的效果。

注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。

三、仪器与材料

仪器：721型可见分光光度计，pH 计，灌注器，水浴，电炉，G4玻璃漏斗，安瓿(2 m1)，熔封机，量瓶等。

材料：维生素C ，无水碳酸钠，注射用水，氮气(钢瓶)，亚硫酸氢钠，硫酸铁，硫酸铜，依地酸二钠，浓硫酸，高锰酸钾、蒸馏水等。

四、实验内容

(一)处方稳定性影响因素的考察 1．加热时间的影响

取注射用水80 ml ，加入维生素C g ，分次加入无水碳酸钠5 g ，边加边搅拌使完全溶解，补加注射用水至100 ml ，测定pH 值应为～(如未达要求可再加碳酸钠调节)，用G4玻璃漏斗过滤2～3次使澄明，取溶液10m1容器保存，其余均灌封于2 ml 处理过的安瓿中。将安瓿放人沸水中煮沸，按表1所示，间隔一定时间取出5支安瓿，放入冷水中冷却后，将每次取出的5支安瓿内的样液于小烧杯中混合均匀，以蒸馏水作空白，用721型可见分光光度计，在420nm 波长处测定各样液的透光率，按下式计算透光率比，将结果记录于表1中。

透光率比(％)=

100 加热前透光率

加热后透光率

表1 加热时间对维生素C 溶液稳定性的影响

2、含氧量的影响

气体饱和5 min的注射用水，按工艺分别配成125 g／L的用注射用水及通CO

2

A、B两种维生素C溶液各50 ml，分别测定透光率。然后将A、B溶液分别分成两份，按表2的附加条件进行操作。溶液分别灌封于2 ml安瓿中，并作标记。然后置沸水中煮沸40 min，取出后放入冷水中冷却。每类各取5支安瓿中的样液分别于小烧杯中混合均匀，同1法测定透光率，计算透光率比，并将结果填于表2中。

表2 含氧量和抗氧剂对维生素C溶液稳定性的影响

3、重金属离子的影响

按工艺配成250 g／L维生素C溶液80 ml，精密量取15 ml置25 m1量瓶中，共5份，按表3所示，加入各种试剂，用注射用水稀释至刻度，立即测定每一份样液的透光率。然后将每份溶液灌封于2 m1安瓿中，作好标记，放入沸水中煮沸40 min后取出。各取5支安瓿，将安瓿内样液混匀，以蒸馏水作空白测定透光率，并计算透光率比，将结果填于表3中。

表3 重金属离子对维生素C溶液稳定性的影响

4、pH的影响

称取维生素C 15 g，配成125 g／L溶液120 ml，过滤。精密量取溶液20 ml 置50 m1烧杯中，共量取6份。分别加适量碳酸氢钠粉末，调节pH为、、、、、(用pH计测定)，立即测定每一份样液透光率，然后将它们灌封于2 ml安瓿中，作好标记，放人沸水中煮沸40min后取出，冷却，各取5支安瓿，混匀，以蒸馏水为空白，测定透光率，计算透光率比，并将结果填于表4中。

表4 pH对维生素C溶液稳定性的影响

5、注意事项

(1)用碳酸氢钠调节pH时,要将其分次加入,边加边搅拌,否则易产生大量气泡而使溶液溢出。

(2)灌注时，勿使药液溅到安瓶颈的上端，以防熔封时出现焦头。

(3)待水浴沸腾时再将样品放入，并开始计算时间。

(4)5支安瓶的样液应于洁净干燥的小烧杯中充分混匀，以免影响透光率的测定。