原料药工艺研发与控制QBD理念在原料药工艺开发中的基本应用

产品需要达到什么质量要求？ 影响产品质量的关键可变因素有哪些？
质量源于设计 实验设计
对多变量在一定的设计空间内进 行实验设计和结果统计
确定各变量的变化对产品质量的 影响
控制策略
中间过程控制
确定各变量 的控制范围， 质量标准
以保证产品 过程分析技术
质量
实时放行监测
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精制中pH值
6.10
6.00
5.90
5.80
5.70
5.60
5.50
5.40
5.30
5.20
5.10
5.00
0.2
0.4
0.6
0.8
1
粗品单杂A %
1.2
1.4
设计空间Design Space
如果采用设计空间概念：不再将输入变量（粗品单杂）和工艺参数固 定化，而是根据粗品单杂A的情况调节精制工艺中pH值，从而保证精 品中单杂A≤0.20%。
设定目标产品质量概况（QTPP） 确定关键质量属性(CQA) 确定关键物料属性（CMA）及关键工艺参 数(CPP) 建立适宜控制策略 利用科技文献、先进知识等 风险评估(ICH Q9)
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确定目标产品的特性， 制定产品的关键质量属性（CQA）
设计满足产品CQA的 物料和工艺流程
关键工艺参数
非操作关键
操作关键
非关键工艺参数
非关键质量属性
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关键工艺参数 –参数之间关系 参数之间关系：
Edge of failure Edge of failure
失
失
败
败
界
界
限
设定点
限
Set Point
操作范围 (O-Range）
证实可接受的范围 （PAR）
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关键工艺参数 –操作关键参数处理
量/均一 述
性
鉴别
含量
杂质含 API杂质
量
谱
溶出度/ 晶型/颗 稳定性 粒度
测试项目
目视检测
UV/IR/HPLC
含量检测 有机杂质（含手性杂质）
无机杂质 重金属
残留溶剂 DSC/XPRD/PSD
关键或不关 键
原理
Q6A决策树
关键
关键 关键
正确的API 分子结构 药品有效性 药品安全性
Q6A决策树 药品生物等 效性；稳定 性
精制中pH值
6.10
6.00
5.90
5.80
精品单杂A＞
5.70
0.20%区域
5.60
5.50
5.40
5.30
精品单杂
≤0.20%
5.20
区域
5.10
5.00
0.2
0.4
0.6
0.8
1
粗品单杂A %
1.2
1.4
控制策略
开发控制策略的考虑事项：
基于对产品和工艺的理解，保障工艺性能和产品质量的 控制方式 控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的 范围、限度或分布区域。
一旦定义为操作关键，需要采取以下措施，最好将操作标 准偏差降低，以满足非操作关键的要求： 更新设备 增加自动化控制 对人员进行培训，提高操作技能 专人操作 增加双人复核 增加IPC监控 。。。
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CQA=f (CPP，CMA)
CPP
CMA 输入
药品生产 单元操作
CQA 输出
某个最终产品单杂A的质量标准为≤0.20%，来源于粗品中单杂 A，但在精制过程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值， pH值越低，去除的能力越强，但产品收率越低，如下表所示：
粗品单杂A %
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
精制中pH值
6.00 5.80 5.65 5.50 5.41 5.30 5.25 5.20 5.15 5.10
产品/工艺开发 试验设计（DOE)
QTPP CQA关键质量属性 CPP 关键工艺参数
wk.baidu.com
定义产品及预期用途质量状况
确定关键质量属性识别和关键工艺参数
用风险管理和DOE进行设计 以满足关键质量属性
质量风险管理适用于认可阶段 产品/工艺理解
风险管理 机遇opportunities
基于风险评估方法研究物料属性和工艺 参数与关键质量属性联系
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先申请原则 结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能 进行模拟和预测
统计设计的实验 用来确定多参数的影响和它们之间相互作用的有效方 法
规模化关系 一个半经验的方法，用于在不同规模（件）设备之间 转化操作条件
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设计空间Design Space
+ 设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行 评估和审批
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设计空间（Design space）是已被证明有质量保障 作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用
知识空间：CQAs与 物料属性和工艺参 数的关系
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杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂 大于定量限的杂质，不能高于原研
其他：符合既定药典或者ICH要求 含量：98.0~102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、
炽灼残渣、等等
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建立目标产品质量概况的基础
原料药的合成目的：为制剂提供质量稳定的原料药， 以使其能生产出符合预期质量要求的制剂产品。
法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性 就是至关重要的 8. 对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间 ）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究 范围
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药物QBD开发流程
药物开发 先验知识（科学/GMP/法规）
设计空间DS,在线技术PAT和实时放行RTR
技术转移 PQM和GMP 地区法规
控制策略 PQS制药质量体系
上市申请 商业化生产 commercial manufacturer
放行策略 Batch Release Strategy
根据风险和单一控制能力，对特定的CQA，在工艺中 设置单一或多个控制点。
下游物料控制要严格于上游物料的控制
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控制策略
物料控制：质量标准
API产品 起始原料、中间体 其他试剂
过程控制：反应参数控制
终点控制：开放性反应终点
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+ QbD的内涵： 风险评估
持续监控和更新工艺 确保稳定的质量
确定和控制物料及 工艺中变异的来源
了解物料属性和工艺 参数对产品CQA的影响
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QBD的关键要素
目标产品质量概况 为理想地实现药物预期质量（性能）的前瞻性总结 （QTPP)
风险评估(Risk Assessment)
ICH (Q11):确立原料药的预期质量时，应考虑原料药 在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生 影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如 ，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。
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关键质量属性 –概念
关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属 性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。
在风险管理过程中组织相关信息以支持风险决策的系 统化过程
关键质量属性 (CQA)
指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当 有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量
关键物料属性 (CMA)
指某种物料（起始原料、中间体、试剂）的物理、化 学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范 围或分布
关键工艺参数(CPP) 是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影 响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的 质量
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1. 确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性 2. 利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性 3. 确定这些高风险参数和属性的水平和范围 4. 采用合适的DOE来设计实验方案 5. 开展实验研究 6. 分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的 7. 当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无
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关键工艺参数 定义：
工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控 制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即 使受控也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已 证实对原料药的关键质量属性有影响的参数。
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关键工艺参数 –工艺参数之间关系 工艺参数之间关系：
工艺参数
关键质量属性
韩杰
制造工艺开发
原料药制造工艺开发的目的： 建立一个能够持续生产出符合预期质量原料药 的商业制造工艺。
① 持续：稳定、可控 关键 ② 预期质量：安全、有效
③ 商业化：规模
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制造工艺开发
传统方式
辨识与原料药有关的潜在关键质量属性 确立一个合适的制造工艺 确立一个控制策略
加强方式 QBD
评估、理解和细化生产工艺
质量源于设计，是一种系统的研发方法，其以预先设定目 标为起始，基于可靠的科学和质量风险管理，强调对产品 和生产过程的理解，及对工艺的控制。
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系统研究方法 预先设定目标
产品与工艺的理解
过程控制 可靠的科学 质量风险管理
以始为终，先设定目标再行动
鉴别
杂质
纯度 性状
物理 性质
微生物
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关键质量属性 –如何定义原料药关键质量属性 如何定义原料药关键质量属性：
API质量概况
制剂产品
ICH Q6A ICH Q6B* ICH Q8(R2)
其他产品经验
Q6A决策树
* 指生物制药
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与药品有关的关键质量属性
药品目 API关键
标质量 质量属
概况
性
鉴别/含 外观描
如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出 时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性
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+ 定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性） 和工艺参数的多种组合及其相互作用
+ 在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监 管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的 操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批
控制策略(Control 是指从目前的产品和过程的理解派生出的控制计划的
Strategy)
设置，以确保工艺性能和产品质量
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QTPP
CQAs
QRM
知识 空间
质量风险管理与 过程分析技术工具贯穿 于整个过程中。
持续 改进
控制 策略
设计 空间
风险 评估
CQA与质量标准之间的关系如下： CQA全部列入质量标准，通过对成品检测确认 CQA全部列入质量标准，但通过上游控制确认 CQA不列入质量标准，但通过上游控制确保
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控制策略
开发控制策略的考虑事项：
上游控制是基于对CQA变异来源的评估和理解 还要考虑下游因素的影响：
温度变化 氧化条件 光照 相容性等
精品单杂A %
0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
设计空间Design Space
如果采用传统方式：单纯的将两个输入变量（粗品单杂）和工艺参数 固定化，如粗品单杂定义为≤0.80%，为了保证精品中单杂A ≤0.20% ，精制中pH值定义就要小于5.30，这样，出现两个问题： 对于粗品单杂A小于0.8%的pH值的过低导致收率降低很多 对于粗品单杂A大于0.8%的，从注册法规的角度讲没有办法处理 ，因为当初申报的粗品单杂为≤0.8%。
QBD的核心内容在于对 工艺的理解（物料属性 和工艺参数对关键质量 属性的影响），继而在 此基础上得到设计空间 与控制策略
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QTPP（Quality Target Product Profile)
对于API来说，QTPP一般为关注以下几点 与API 化学性质相关
辨识物料属性和工艺参数 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系
结合质量风险管理建立更优的控
制策略，如设计空间的建议
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Quality by Design (QbD): ICH Q8的定义：
A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.