软膏剂生产

软膏剂生产
软膏剂：指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。

常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。

因药物在基质中分散状态不同，用溶液型和混悬型之分。

溶液型为药物溶解或共熔于基质或基质组分中制成的，混悬型为药物细粉均匀分散与基质中制成的。

乳膏剂系指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。

根据定义，软膏剂中的药物可以溶解于基质中，也可以分散于基质中。

但是，若选择合适的基质，使药物溶解于其中一相中，从而使药物以分子形式存在，当两相混合时，药物在基质中就分布均匀。

这样不仅保证了药物剂量与药效，而且避免由于药物颗粒的存在使软膏局部浓度过高，引起对皮肤的刺激性。

因此，乳膏剂中药物的加入方法对保证药物的疗效、降低毒副作用显得尤为重要。

但是在我们的审评工作中，经常会遇到有的研发者将药物粉末或颗粒直接加于基质中，或将对热不稳的药物加于温度较高的基质中等各种不合适情况。

制备方法：软膏剂的制备一般采用研合法、熔合法和乳化法。

制备方法的选择需根据药物与基质的性质、用量及设备条件而定。

（1）研合法：由半固体和液体组分组成的软膏基质可用此法。

可先取药物与部分基质或适宜液体研磨成细腻糊状，再递加其余基质研匀至取少许涂布于手背上无颗粒感觉为止。

大量生产时可用电动研钵进行。

（2）熔合法：由熔点较高的组分组成的基质，常温下不能均匀混合，须用此法。

若主药可溶于基质者亦可用此法混入。

或一些药材需用基质加热浸取其有效成分者也用此法。

操作时通常先将基质加热熔化，滤过，加入药物，搅匀并至冷凝。

大量制备可用电动搅拌机混合。

含不溶性药物粉末的软膏，可通过研磨机进一步研磨使其更细腻均匀。

（3）乳化法：将油性物质（如凡士林、羊毛脂、硬脂酸、高级脂肪醇、单硬脂酸甘油酯等）加热至80℃左右使熔化，用细布滤过；另将水溶性成分（如硼砂、氢氧化钠、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠及保湿剂、防腐剂等）溶于水，加热至较油相温度略高时（防止两相混合时油相中的组分过早析出或凝结），将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。

加入药物并搅拌至冷凝。

乳化剂中水、油两相的混合有三种方法：①两相同时掺和，适用于连续的或大批量的操作，需要一定设备。

②分散相加到连续相中，适合于含小体积分散相的乳剂系统。

③连续相加到分散相中，适用于多数乳剂系统，在混合过程中引起乳剂的转型，从而产生更为细小的分散相粒子。

如制备O/W型乳剂基质时，水相在搅拌下极缓加到油相内，开始时水相的浓度低于油相，形成W/O型乳剂，当更多水加入时，乳剂粘度继续增加，直至W/O型乳剂水相的体积
扩大到最大限度，超过此限，乳剂粘度降低，发生转型而成O/W型乳剂；使内相（油相）得以更细地分散。

药物加入法：1、寻找合适的基质，将药物溶于基质中。

难溶性药物在水中溶解度差，在非极性溶剂中有一定的溶解度，因此，尽量寻找一种合适的基质，使难溶性药物溶解。

这些基质主要是油溶性基质，如高级脂肪醇等。

通常先分析药物在不同基质中的溶解度，这是乳膏剂研发工作的一项重要工作。

在了解了药物的溶解度后，再决定选择何种基质。

曾经有一个仿国外上市的乳膏剂，该主药是难溶性的，在制备过程中，有的研发者首先寻找到一种合适的基质将主药溶解，再将两相混合；而有的就将主药细粉直接加至已经制成的乳膏基质中。

显然后者对主药在不同基质中溶解度没有进行充分考察，主药在基质中分布不均匀，制得的乳膏剂在临床疗效、安全性方面都会存在一定差距。

有时，难溶性药物在一种基质中的溶解度不理想，达不到规定的要求，那么可以采用混合基质，特别是当加入合适的表面活性剂时，往往能大大提高药物的溶解度。

这是使难溶性药物溶解经常采用的办法。

例如，某药物可溶于十六醇中，微溶于中链脂肪酸甘油三酯，当将此两种基质混合时，药物在混合溶媒中的溶解度增加，稳定性提高。

当然，调节pH值使药物在基质中溶解，也是使药物溶解的一种方法。

通过调节pH值，使药物溶于其中一相中，再将两相混合，使药物均匀分布。

但此种情况在难溶性药物中较少采用。

2、将药物溶解于少量的有机溶剂中，再与基质混合。

有时的确难以寻找到合适的溶解难溶性药物基质，那么，先将难溶性药物溶于某种溶剂中，再将其加入基质中。

此法有利于药物在基质中均匀分布，提高疗效。

特别是部分剂量小药物，采用此法有利于药物混合均匀。

以前常用对药物溶解度较大的溶剂二甲基亚砜，但由于二甲基亚砜具有特臭，现在已经较少使用，而改用其它溶剂。

如激素类药物制成乳膏时，由于部分激素类药物不溶于水，可先将其溶于二甲基亚砜中，再加至基质中，这样有利于小剂量药物均匀分散，有利于基质中药物的释放和穿透，从而提高疗效。

由于二甲基亚砜特臭，现改用丙二醇，考虑到激素类药物在丙二醇中溶解度较小，故需选择合适的乳化剂，制成一定浓度的乳膏，以提高疗效。

3、将药物磨成细粉，先混悬于合适的溶剂中，再加入基质中。

如果药物在基质中溶解度达不到要求，而且也很难找到一种合适的溶剂来溶解药物，那么，可使药物混悬于合适的溶剂中，再与基质混合，制备乳膏剂。

此法可保证药物在基质中分散均匀。

4、将药物磨成细粉，加入基质中。

可将药物磨成细粉，通常细粉需过9号筛，再加到基质中。

药物可先与少量基质混合、研磨，这样可防止药物颗粒过粗。

为了保证乳膏的临床疗效，保证制剂质量稳定，一般应测定制剂
中药物的微粒粒径及粒径分布，必要时将限度订入标准中。

尽管这种方法也是乳膏剂制备方法之一，但是，从药物的稳定性、药物发挥临床疗效以及临床用药的安全性分析，这种乳膏剂的制备方法还是存在一定的局限性。

因此，对于已有国家标准的药品，通常应分析已上市药品制备特点，分析其粒径和粒径分布，在找不到合适的基质时，再采用本工艺方法。

否则，若直接采用本工艺方法，依据不充分。

5、特殊药物应该采取特殊的加入方式。

具有特殊性质的药物如半固体粘稠性药物，可直接与基质混合，必要时可采用等量递加法将药物加入，混合均匀。

具有挥发性的药物，应该在较低的温度条件下加入药物，以防止药物的挥发损失。

另外，所选择的条件应保证药物具有一定的稳定性。

如果药物对热敏感，那么，就避免药物在高温条件下存在；如果药物在某溶剂中不稳定，那么，就不应该采用此溶剂去溶解或悬浮药物。

考虑到乳膏剂通常局部起作用，处方中加入渗透促进剂一定要慎重，特别应注意由于加入渗透促进剂，增加药物吸收后的安全性隐患，因此，一方面要充分考虑是否有必要加入渗透促进剂，如非必要，建议尽量不加；另一方面，如果非要加入渗透促进剂，可根据同品种不同剂型，分析加入渗透促进剂的安全性。

如该药物是否有口服、注射给药途径；给药的剂量是多大；该药的吸收情况等。

若没有充分的资料，不能给出合理的安全性评价，建议不要加入渗透促进剂。