非发酵菌

复 方 新 诺 明
哌 拉 西 林
庆 大 霉 素
头 孢 呋 辛
头 孢 西 丁
氨 苄 西 林
头 孢 唑 啉
汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
铜绿假单胞菌和不动杆菌
严重危及患者生命
P=0.007
0.4
30.6%
死亡率
0.3
40.20% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
1.33 1.32
AmpC酶属于β内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶
碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2006
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
1999-2001年
铜绿假单胞菌 大肠杆菌 不动杆菌 克雷伯菌 肠杆菌属 窄食单胞菌 不发酵糖菌 变形杆菌等 枸橼酸杆菌等 流感嗜血杆菌 粘质沙雷菌等 其它菌 664 463 400 398 288 125 129 121 134 58 41 119
2002-2004年
716 698 507 403 348 221 150 105 91 58 44 54
2. 舒巴坦灭 活b-内酰胺酶 3. 头孢哌酮与 青霉素结合蛋 白结合，发挥 抗菌作用
Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之二： 快速通过孔蛋白
头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性
年
Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463–472.
耐药率(%)
非发酵菌产生发生MDR的主要机制
1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs
AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶……
哌 氨 拉 曲 西 南 林/ 三 唑 巴 坦
头 孢 哌 酮
哌 拉 西 林
庆 大 霉 素
替 卡 西 林/ 克 拉 维 酸
0
头 孢 哌 酮/ 舒 巴 坦
亚 胺 培 南
美 罗 培 南
氨 苄 西 林 / 舒 巴 坦
哌 拉 西 林 / 三 唑 巴 坦
头 孢 他 啶
阿 米 卡 星
头 孢 吡 肟
环 丙 沙 星
头 孢 噻 肟
聚焦2大非发酵菌
铜绿假单胞菌
不动杆菌属
汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
铜绿假单胞菌和不动杆菌
临床最常见的两类非发酵菌
铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌， 宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。 无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚 膜。
贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.
100
93.5 95.1 83.9
98.3
80
耐药率(%)
耐药率(%)
67.6 69.3 58.5 59.1 60.9 62 62.1
69.9 70.6
60
43.3 39.4 31 25
40
10
20
0
阿 米 卡 星
头 孢 哌 酮/ 舒 巴 坦
头 孢 吡 肟
头 孢 他 啶
亚 胺 培 南
环 丙 沙 星
美 罗 培 南
遏制非发酵菌肆虐 谁当担此重任？
革兰阴性菌会对
所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？
这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……
这些细菌都属于： 非发酵菌
什么是非发酵菌？
非发酵菌是一大类不wenku.baidu.com以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰 阴性杆菌的统称


非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细 菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今
2%
主 要 非 发 酵 菌
铜绿假单胞菌
不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌
45% 53%
肠杆菌科细菌 非发酵菌 其他革兰阴性细菌
* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. ** 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之三： 有效抑制外排
舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵
Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.
碳青霉烯类抗生素的过度使用 同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高
氨基糖甙类 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 β 内酰胺类/β 内酰胺酶抑制剂 广谱头孢菌素 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 耐碳青霉烯铜绿假单胞菌 耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌 耐环丙沙星大肠杆菌 耐头孢噻肟大肠杆菌
抗生素年使用量(日界定剂量/1000人天)
7/7
指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的 7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。
哪些细菌容易发生MDR？
非发酵菌
铜绿假单胞菌 不动杆菌属
产ESBLs菌
肺炎克雷伯菌 大肠埃希菌 MRSA
American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株
关注MDR机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失

外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道

OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制
钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251
关注之三：非发酵菌耐药形势严峻
50
40.6 41.1 42.6 42.7 43.7 44.9 45.9
40
耐药率(%)
30
23.2
20 10 0 头孢哌酮/ 头孢
舒巴坦 他啶
环丙 沙星
美罗 培南
亚胺 哌拉西林/ 头孢 培南 三唑巴坦 吡肟
阿米 卡星
汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.
百分比（%） 黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌 灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌
Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234
铜绿假单胞菌和不动杆菌
2005年CHINET显示严峻的耐药现状
60 50.9 50 44.2 41.2 40 34.4 31.3 31.7 30 22.5 22.8 20 27.6 28.9 32.1 36.8 46.2
侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.
常见的非发酵菌有哪些？ 非发酵菌
假单胞菌属
铜绿假单胞菌
不动杆菌属
鲍曼不动杆菌
窄食单胞菌属
嗜麦芽窄食单胞菌
产碱杆菌属
伯克霍尔德菌属
洋葱伯克霍尔德菌
黄杆菌属
汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004
为何需要高度重视非发酵菌？


分布广泛
分离率日益增高

另一项病例对照研究发现[2]：
病例组 (n=30) 19 对照组 (n=31) 3 OR P值
使用过的抗菌 药物 碳青霉烯类
16.12
<0.001
1 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9. 2 Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.
舒普深应对MDR非发酵菌机制之四： 两种组分协同作用
舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性
被 抑 制 的 不 动 杆 菌 累 计 比 例 （%）
舒巴坦的浓度μ g/ml
FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.
碳青霉烯类抗生素的过度使用 使不动杆菌耐药率逐年增多
碳青霉烯类 环丙沙星 广谱头孢菌素 耐亚胺培南不动杆菌 泛耐药鲍曼不动杆菌
抗生素年使用量(克/1000人天)
Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.
耐药菌的发生率(%)
不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、 两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小(0.6～1.0) μm×(1.0～1.6) μ m 的 杆状(球杆状)细菌。 图中显示的是鲍曼不动杆菌。
陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期
铜绿假单胞菌和不动杆菌
在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位
非发酵菌产生MDR的主要诱因
抗生素滥用
Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.
碳青霉烯类抗生素 是导致不动杆菌发生耐药的危险因素

巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素, 结果发现[1] ：

发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非 MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)
关注MDR机制之三：非发酵菌外排泵过表达

应用抗生素治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度表达，目前了解 较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：

MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJ MexE-MexF-OprN MexX-MexY-OprM
Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.
如何应对MDR非发酵菌相关感染？
如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？
合理选择抗感染药物是关键！
碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。
舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药
舒普深应对MDR非发酵菌机制之一： 有效灭活β-内酰胺酶
1. 头孢哌酮/舒巴 坦通过细胞外膜
2、降低抗菌药物菌体内浓度：


孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外
贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年
关注MDR机制之一：非发酵菌产酶
1.41
AmpC酶
1.4 1.39
SHV样酶 1.38
1.37
OXA-23
1.36 1.35
PER-1 1.34 TEM-1样酶
死亡率
22.10%
0.2 0.1 0
铜绿假单胞菌组 n = 49
13.5%
MRSA组 n = 148
肺部感染 n = 33
菌血症 n = 15
铜绿假单胞菌感染者的死亡率达 MRSA感染者死亡率的2倍以上
2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌 暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%
碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉
Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607–616.
非发酵菌院内感染形势严峻 原因何在？
Multi-Drug Resistance MDR
什么是MDR？
MDR（多重耐药） 5/7
指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖 甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、 利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。 PDR（泛耐药）
耐药形势严峻
关注之一：非发酵菌分布广泛

非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物 非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面， 构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌


非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医 源性感染
关注之二：非发酵菌分离率日益增高
1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%**
No.1 No.3
协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。 北京协和医院 徐英春 2006
铜绿假单胞菌和不动杆菌
耐药状况日趋严峻
铜绿假单胞菌
不动杆菌
百分比（%）
直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌 虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌
Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.