药物化学 利巴韦林
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利巴韦林
ribavirin
结构和化学名
• 1-β- D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3甲酰胺
•
发现
• • • • • 先导化合物 -1972年J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素 -有抗菌活性 -在体外还有一定的抗病毒活性 -抗病毒活性不高，抗菌谱窄
• 先导化合物的优化 • -一系列的β-D-呋喃核糖的咪唑 • -1,2,4-三氮唑核苷的衍生物
氨 基 咪 唑 酰 氨 核 苷
鸟 苷
鸟苷
Hale Waihona Puke Baidu
OH
OH
腺 苷
腺苷
作用机制
• -能抑制mRNA鸟苷转移酶、DNA多聚酶、肌苷单 磷酸脱氢酶、流感病毒RNA合成酶 • 引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制
• X-射线晶体衍射 • -利巴韦林的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似
构效关系
对3位伯酰胺基进行适当的修饰 可保留其抗病毒活性 H2N 5′-单磷酸、 3′， 5′-环磷酸酯、2′，3′，5′三乙酸酯也有一定的抗病毒活性 HO
O N N N O OH OH
将1，2，4-三氮唑变为1，2，3-三氮唑，或对杂 环进行取代，抗病毒活性降低或丧失。
对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降 低或丧失
合成
代谢
• • • • 口服或吸入给药，吸收迅速而完全 口服后1.5h 血药浓度达峰值 在肝内代谢 -代谢产物均有显著的抗病毒活性
临床应用
• 广谱 • -用于治疗麻疹、水瘟、腮腺炎等
• -用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染
• -静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 • -对流行性出血热有效 • -抑制免疫缺陷病毒（HIV） • 感染者出现艾滋病前期临床症状
• -妊娠期妇女禁用
作用机制
• 体内磷酸化 • 病毒合成酶的竞争性抑制剂 • -与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的 酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似 性。
O NH2 N HO O N HO O OH OH HO O OH OH N NH2 NH2 O N N N NH NH2 HO O N N N NH2 N OH O OH OH N N NH2 HO O OH N N N O
ribavirin
结构和化学名
• 1-β- D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3甲酰胺
•
发现
• • • • • 先导化合物 -1972年J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素 -有抗菌活性 -在体外还有一定的抗病毒活性 -抗病毒活性不高，抗菌谱窄
• 先导化合物的优化 • -一系列的β-D-呋喃核糖的咪唑 • -1,2,4-三氮唑核苷的衍生物
氨 基 咪 唑 酰 氨 核 苷
鸟 苷
鸟苷
Hale Waihona Puke Baidu
OH
OH
腺 苷
腺苷
作用机制
• -能抑制mRNA鸟苷转移酶、DNA多聚酶、肌苷单 磷酸脱氢酶、流感病毒RNA合成酶 • 引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制
• X-射线晶体衍射 • -利巴韦林的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似
构效关系
对3位伯酰胺基进行适当的修饰 可保留其抗病毒活性 H2N 5′-单磷酸、 3′， 5′-环磷酸酯、2′，3′，5′三乙酸酯也有一定的抗病毒活性 HO
O N N N O OH OH
将1，2，4-三氮唑变为1，2，3-三氮唑，或对杂 环进行取代，抗病毒活性降低或丧失。
对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降 低或丧失
合成
代谢
• • • • 口服或吸入给药，吸收迅速而完全 口服后1.5h 血药浓度达峰值 在肝内代谢 -代谢产物均有显著的抗病毒活性
临床应用
• 广谱 • -用于治疗麻疹、水瘟、腮腺炎等
• -用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染
• -静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 • -对流行性出血热有效 • -抑制免疫缺陷病毒（HIV） • 感染者出现艾滋病前期临床症状
• -妊娠期妇女禁用
作用机制
• 体内磷酸化 • 病毒合成酶的竞争性抑制剂 • -与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的 酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似 性。
O NH2 N HO O N HO O OH OH HO O OH OH N NH2 NH2 O N N N NH NH2 HO O N N N NH2 N OH O OH OH N N NH2 HO O OH N N N O