第3章 注射剂与眼用液体制剂(营销本)

（4）垂熔玻璃滤器
材料：由中性硬质玻璃细粉烧结而成


规格：1～6号，孔径大→小。
用途：3号和G2号多用于常压滤过，4号和G3 号多用于减压或加压滤过，6号和G5、G6号用 于无菌滤过。 特点：化学性质稳定；滤过时无介质脱落，对 药物无吸附作用；易于清洗，可热压灭菌。但 价格较贵，脆而易破，操作压力不得过98kPa
4.原料实际用量=115.50 ×100%÷99%=116.67g
2、配制用具的选择与处理

装有搅拌器的夹层锅 配制用具使用前彻底清洗
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3、配制方法

稀配法：适用于质量好的原料。


浓配法：适用于质量较差的原料。
配制油性注射液一般先将注射用油在 150℃1~2小时干热灭菌，冷却后配制。 注意调配顺序，先 严格称量与核对， 加稳定剂或通惰性 加活性炭处理 注意事项 避免交叉污染 气体 环境洁净、配制器具、原辅料尽可能无菌
（一）注射用水的质量要求

除一般蒸馏水的检查项目外，还需通过热原 检查，pH应为5.0～7.0，氨含量<0.00002%。

制备后12小时内使用。
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（二）注射用水的制备
原水处理
自来水→细过滤器→电 渗析装臵或反渗透装 臵→阳离子树脂床→ 脱气塔→阴离子树脂 床→混合树脂床
蒸馏法制备
多效蒸馏水机或气
１、定义

P340
等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液。
属于物理化学概念。

等张溶液：指渗透压与红细胞膜张力相
等的溶液。属于生物学概念。
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２、渗透压的调节

常用渗透压调节剂：葡萄糖（5%)、氯化钠 (0.9%)等。

渗透压调整计算方法：
冰点降低数据法;
氯化钠等渗当量法
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第五节
二、容器 三、配液与滤过 四、灌封、灭菌等 五、举例
解：1.计划配液量=(2+0 .15) ×1000=2150 ml 2.实际配液量=2150+(2150 ×5%)=2257ml 3.原料理论用量=2257 ×2%=45.14g 4.原料实际用量=45.14 ×100%÷99%=45.59g
练习：
制备1ml装的10%维生素C注射液1000 支，原料实际含量为99%，(控制标示量
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三、质量要求
无菌：不得含有活的微生物和芽孢 无热原 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 pH 血液：7.4,一般控制在：4~9 稳定性 降压物质

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第二节 热原(pyrogen)
1、定义、组成
定义:系指注射后能引起人体致热反应的物质。 是微生物的一种内毒素，
压式蒸馏水机→
热贮水器(80℃)
→ 注射用水
制备注射用水流程
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1、原水的处理
目的：除去水中不溶性杂质、可溶性盐类、 微生物及热原等。 处理方法：

离子交换法 电渗析法 反渗透法
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2、蒸馏法制备注射用水
塔式蒸馏水器
多效蒸馏水器
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注射用水的保存
GMP规定： 注射用水储罐的通气口应安装不 脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射 用水的储存可采用80℃以上保温、 65℃以上保温循环或4℃以下存放。

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灭菌和检漏
1、注射剂的灭菌
流通蒸汽灭菌：1～5ml：100℃30分钟；
10～20ml:100℃45分钟
不同批号或相同的色泽，不同品种的注
射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。 2、检漏：
灭菌、检漏两用灭菌器。
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注射剂的质量检查

澄明度检查： 热原检查：家兔法、鲎试验法 无菌检查 其他检查：降压物质检查、装量、鉴别、 含量测定、pH值测定、毒性试验、刺激 性试验等。
2.滤过方法
(1) 高位静压滤过装置

特点：压力稳定，质量好，但滤速慢。
适用：产量小、缺加压或减压设备时利用液 位差操作的过滤。 特点：设备简单、压力不稳，操作不当易使 滤层松动，影响质量。 适用：各种滤器，大、小生产均可。
(2) 减压滤过装置

(3) 加压滤过装置

特点：设备复杂、压力稳，滤速快，密闭 性好，不易污染，质量好，产量高。

(2) 投料量的计算
投料：含量有下降、结晶水，投药量需 增加 投料计算：
原(辅)料实际用量=
原(辅)料理论用量×成品标示量百分数 原(辅)料实际含量
原(辅)料理论用量=实际配液量×标示量 实际配液量=计划配液量+灌注时损耗量
例：
制备2ml装的2%盐酸普鲁卡因注射液Байду номын сангаас000支，
原料实际含量为99%，(控制标示量为 95.0%~105.0%。)原料实际投料量需多少？(配 制损耗按5%计。)
第三章 注射剂与滴眼剂
1
目的要求
1．掌握注射剂的概念、分类、特点和质量要 求; 注射剂的附加剂; 热原的概念、性质 及除去方法; 输液的概念和质量要求;掌握 注射用无菌粉末，冻干制品的概念;掌握眼 用液体制剂的概念和质量要求。 2．熟悉注射剂的给药途径;熟悉注射剂的非 水溶剂;熟悉典型范例的处方分析、制备和 注意事项;熟悉冷冻干燥的基本原理;熟悉眼 用液体制剂的附加剂和制备过程。 3．了解热源污染途径 2
特点：砂滤棒价廉，滤速快，适用于大生 产粗滤用。
(2)板框压滤器

用途：注射剂生产 中一般作预滤(粗滤) 用。 特点：过滤面积大， 截留固体量多，经 济耐用，滤材可任 意选择，适于大生 产用。但装配和清 洁较麻烦，装配不 好易滴漏。

(3) 钛滤器

用途：注射剂配制中的脱炭过 滤。
特点：抗热、抗震性能好，强 度大，重量轻，不易破碎，过 滤阻力小，滤速大。
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第四节

注射剂的附加剂
目的：安全、有效、稳定

应符合药典或国家药品标准
主要作用


增加药物的理化稳定性
增加主药的溶解度 抑制微生物生长 减轻疼痛、刺激性
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常用附加剂种类
增溶剂、助溶剂 抑菌剂 抗氧剂、金属离子螯合剂、惰性气体 局麻剂
pH调节剂
等渗调节剂
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等渗与等张调节
灭菌1.5小时

灭菌后的安瓿存放时间不应超过24小时。
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三、注射液的配制与过滤
（一）配制 1. 原辅料的质量要求与投料计算 (1) 原辅料的质量要求

原料药：“注射用规格”。不同批号的原辅 料，生产前必需作小样试制
辅料：使用药用规格，不易获得注射用规格 的辅料，应精制使之符合注射用辅料标准， 活性炭要使用针用规格。

剧毒药物、不稳定药物、不易滤清药物的 配制
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（二）注射液的过滤

过滤系指将固液混合物强制通过多孔性介质， 使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体 通过，从而达到固-液分离的操作过程。
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2. 滤器的选择与处理
初滤
精滤
(1)砂滤棒
有三种规格：粗号、中号、细号。
用途：一般使用于黏度高、浓度较大的滤 液的滤过。
第一节 概述
定义： 系指专供注入体内的无菌制剂，包 括溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配 成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
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特点
优点： 药效迅速、剂量准确、作用可靠 适用于不宜口服的药物 适用于不能口服的病人 局部作用、靶向作用、长效作用 缺点： 注射疼痛、使用不便、安全性低于口服 制剂、制备过程复杂、成本高。
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注射用水 非水溶媒：注射用油、其它非水溶媒

要求：
对机体安全无害、本身无菌、无热原、 溶解范围广、理化性质稳定。
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一、注射用水

注射用水：纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。 灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水。

纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗
透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。
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(5)微孔滤膜滤过器

孔径0.025-14m，有多种规格。 特点：孔径小而均匀，截留能力 强，滤速快；无介质脱落；不影 响药液的pH值；吸附少，不滞留 药液；滤膜用后弃去，不产生交 叉污染。
微孔滤膜在医药方面的应用
用于需要热压灭菌的水针剂、大输液的 生产，常用微孔滤膜孔径：0.65-0.8m. 用于对热敏药物除菌滤过，可作除菌滤 过用的微孔滤膜孔径：0.3 m或0.22 m. 微孔滤膜针头滤过器用于静脉注射，防 止细菌和微粒注入人体内产生不良反应。
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二、注射用油

碘值、皂化值、酸值
P339
常用：植物油(麻油、茶油、菜油、大豆油
等)；油酸乙酯；苯甲酸苄酯

干热灭菌 贮存：避光、密闭
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三、其他注射用溶剂

乙醇：最高:50%，一般:10% 丙二醇：常用浓度：10%～60% 聚乙二醇：PEG300、400，1%～50%
甘油：常用浓度:1%～50%
为90.0%~110.0%。)原料实际投料量需
多少？(配制损耗按5%计。)
练习解答：
制备1ml装的10%维生素C注射液1000支，
原料实际含量为99%，(控制标示量为 90.0%~110.0%。)原料实际投料量需多少？(配制 损耗按5%计。)
解：1.计划配液量=(1+0 .10) ×1000=1100 ml 2.实际配液量=1100+(1100 ×5%)=1155ml 3.原料理论用量=1155 ×10%=115.50g
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液体安瓿剂生产工艺流程图 安瓿 原料
质量检查合格
C级
B级
A级
割瓶
圆口 过滤
配制
粗滤 精滤
注射用水 注射用油
蒸馏 灭菌
洗瓶
灌装
封口
纯水
精制
干燥、灭菌
原水处理 植物油 自来水
冷却
灭菌
灯检
质量检查合格
包装
成品
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二、容器的种类、质量要求
（一）安瓿的种类、质量要求 材料：中性玻璃、塑料 式样：有颈安瓿、粉末安瓿等，多使用曲颈 易折安瓿。
注射剂的制备
一、注射剂的制备工艺流程
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洁净区微生物监测的动态标准
表面微生物 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（Φ90mm） 接触 cfu/4小时 （Φ55mm ） cfu/碟 ＜1 ＜1 5指手套 cfu/手套 ＜1
A级
＜1
B级
C级 D级
10
100 200
5
50 100
5
25 50
5
－ －

致热能力最强: 革兰阴性杆菌 是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物
热原=内毒素=脂多糖
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组成：


2、热原的性质
①耐热性：180℃:3～4h；200℃:1h；250℃： 30～45min, 可被彻底破坏
②滤过性：热原体积小，1～5nm
③吸附性：活性炭可吸附热原
④水溶性：结构中的多糖导致水溶性
⑤不挥发性：但可随水蒸气雾滴进入蒸馏水。 ⑥其它：能被强酸、强碱破坏，还能被强氧 化剂破坏，也能被超声波、某些表面活性剂 破坏。

适用：配液、滤过及灌封工序在同一平面， 特别适于大生产。
四、灌封等

灌封包括灌装和封口，应在同一室内进行， 要求达尽可能高的洁净度

封口：拉封、顶封 手工灌封、机械灌封
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药液灌装要求：剂量准确，药液不沾瓶， 控制流量，不受污染 安瓿封口要求：严密不漏气，颈端圆整 光滑，无尖头和小泡。
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3、污染热原的途径

从注射剂溶剂中带入：应使用新鲜注射用水 从原辅料中带入
从容器、用具、管道和设备等带入
从制备过程、环境中带入

从输液器带入
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4、热原的除去方法

高温法 :
250℃加热30分钟以上
酸碱法: 重铬酸钾硫酸清洁液、稀NaOH


吸附法 :优质针用活性炭0.05%～0.5%(w/v)
超滤法：3.0～15nm超滤膜


离子交换法
凝胶滤过法


反渗透法
其他：二次湿热灭菌、微波
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五、热原检查

家兔发热试验法
鲎试验法
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鲎试剂是从栖生于海洋的节肢动物 “鲎”的兰色血液中提取变形细胞溶 解物，经冷冻干燥而成的生物试剂，
专用于细菌内毒素检测。
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第三节 注射剂的溶剂
药物 溶剂 附加剂
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2、安瓿的质量

物理检查：外观、尺寸、清洁度、热稳定性 化学检查：耐酸、耐碱、中性 装药试验：证明容器对注射液的质量无影响
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（二）安瓿的切割、圆口、洗涤

喷淋式安瓿洗涤机组


气水喷射式安瓿洗涤机组
超声波安瓿洗涤机组
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（三）安瓿的干燥和灭菌

一般要在烘箱内120℃~140℃干燥 无菌操作或低温灭菌的安瓿须180℃干热
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二、分类和给药途径
1、分类

溶液型注射剂：如氯化钠注射液 混悬型注射剂：如醋酸可的松注射液。 乳剂型注射剂：如静脉脂肪乳剂。 注射用无菌粉末（粉针）：如辅酶A。 注射用浓溶液
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2、给药途径 皮内注射(ID)：表皮和真皮之间， 0.2ml 以下 皮下注射(SC)：真皮和肌肉间，1～2ml 肌内注射(IM)：1～5ml 静脉注射(IV)：静脉推注(5～50ml)和静脉 滴注 脊椎注射：不超过10ml 其它：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、 动脉注射等