·第06章 主要组织相容性抗原

MHC的系统命名 MHC的系统命名
MHC基因和编码分子的命名由世界卫生组织命名 委员会确定,以每个特异性抗原均以其基因位点的 字头附以适当的数字(按抗原被发现或官方认可的 顺序)表示.
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具体方法是:星号(*)前为基因座,星号后为等 位基因.根据等位基因的结构,通常再分成若干主 型.例如:MHC-A*0103代表MHC-Ⅰ类基因A座位 第1主型的3号基因.该命名系统为有待发现的基因 座和等位基因空出了位置.
大鼠 人类 兔 豚鼠
家猪 SLA(sus domesticus leukocyte antigens) 猴 RhLA(rhesus macaque leukocyte antigens)
人类HLA复合体,位于6 复合体,位于 人类 复合体 号染色体短臂端,长度4 号染色体短臂端,长度 分摩(cM),约4000kb. 分摩 , . 按照定位和编码分子的特 性不同,诸多HLA基因座 性不同,诸多 基因座 可分为3类 可分为 类:Ⅰ类,Ⅱ类 类基因. 和Ⅲ类基因.
MHCMHC-Ⅱ类分子的结构
MHC-Ⅱ类分子也是一 种糖蛋白,α和β两条均 由HLA基因编码的肽链 以非共价键连接而成. Ⅱ类分子也属免疫球蛋 白超家族,但其两条链 均嵌入细胞膜,伸入胞 质之中,其膜外区各有 两个Ig样的功能区,分 别称为α1,α2,β1和 β2功能区.
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等位基因不论是杂合子还是纯合子,均能同等 表达,两者的编码产物都可在细胞表面检测到.
HLA- 类,HLA-Ⅰ类,-Ⅱ类基因的等位基因 及抗原特异性数
基因 类别
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Ⅰ类基因 A B
Ⅱ类基因
合计 20 6 99 117 1546 26 164
C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 Dw DRADRB 22 9 58
MHC研究常用小鼠模型 MHC研究常用小鼠模型
①近交系小鼠(inbred mice):亦称纯系小鼠,乃 通过连续20代以上的同胞交配培育而成,其具有完 全一致的遗传背景,同源染色体为纯合型;
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②同类系小鼠(congenic mice):指除MHC不同 而其他遗传背景完全相同的纯系小鼠,其可用于研 究MHC基因及其编码产物的功能; ③重组体小鼠(recombinant mice):乃由不同的 同类系小鼠杂交而成,其后代H-2的某一区域可发 生交换.
不同物种的MHC名称 不同物种的MHC名称
物种 小鼠
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MHC名称 MHC名称 H2(histocompatibility) RT1(AgB) HLA(human leukocyte antigens) RLA(rabbit leukocyte antigens) GPLA(guinea pig leukocyte antigens)
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X光衍射技术分析MHC-Ⅰ类分子空间结构,发现 其重链胞外段α1和α2功能区共同构成了槽形的抗 原肽段结合部位,抗原结合槽可容纳含8~10个氨 基酸残基(或稍长)的多肽片段,槽底部和侧壁中 关键位点的氨基酸残基不同,形成MHC的多态性, 也决定了Ⅰ类分子与抗原结合的特异性,使Ⅰ类分 子与抗原肽结合具有相对专一选择性和亲和力.α3 功能区具有与CD8分子结合的空间构型.
MHC多态性的产生机制 MHC多态性的产生机制
多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而 形成,其发生机制主要是MHC基因座存在复等位 基因及其共显性表达.
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(1)复等位基因(multiple alleles):在群体中, 位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因, MHC复合体的多数基因座均有复等位基因. (2)遗传共显性(co-dominant):指某位点的
一般说来,MHC一般指基因,MHC分子/抗原,主 要组织相容性抗原则指编码产物.
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第一节 MHC的基因组成与遗传特点 MHC的基因组成与遗传特点 第二节 MHC分子的结构,分布与功能 MHC分子的结构 分子的结构, 课后作业题
第一节 MHC的基因组成与遗传特点 MHC的基因组成与遗传特点
一,MHC-Ⅰ类分子的分布与结构 二,MHC-Ⅱ类分子的分布与结构
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三,MHC分子的功能
两类MHC分子的比较 两类MHC分子的比较
四,MHC的分型与检测 五,MHC与医学实践
MHCMHC-Ⅰ类分子的组织分布
MHC-Ⅰ类分子主要分布于机体所有有核细胞表面 (包括血小板和网织红细胞),但不同组织细胞的 表达水平差异很大:以淋巴细胞表面Ⅰ类分子的密 度最大,其次为肾,肝,肺及心脏,皮肤次之,密 度最低的为肌肉,神经组织和内分泌细胞.此外, 血清,初乳及尿液中还存在可溶性的Ⅰ类分子.而 成熟红细胞,胎盘滋养层细胞上未能检出.
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MHC多态性的意义 MHC多态性的意义
1.赋予种群适应多变的环境条件.
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2.实现对机体免疫应答的遗传控制. 3.使MHC成为个体的终身遗传标志. 4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度.
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MHC各等位基因并非完全随机组成单元型,在很 多情况下,预期的单倍型频率往往与实际检测的频 率相差很大,在不同的地区或不同的人群,某些基 因相伴出现的频率特别高,这种现象称为连锁不平 衡(linkage disequilibrium).
第二节 MHC分子的结构,分布与功能 MHC分子的结构,分布与功能
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参与T 参与T细胞限制性识别
TCR在识别抗原肽的同时,还须识别与抗原肽结合 的同基因型MHC分子,此即MHC限制性(MHC restriction).
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MHCMHC-Ⅰ类分子的结构
MHC-Ⅰ类分子属糖蛋白, 由一条重链(跨膜成分) 和一条轻链(非跨膜成分) 以非共价键连接而成. β2微球蛋白(β2m)由位于 15号染色体的非MHC基 因所编码,无多态性,属 于Ig超族成员,无同种异 型决定簇但有种属特异性.
MHCMHC-Ⅱ类分子的组织分布
MHC-Ⅱ类分子的分布比较局限,主要表达于专职 抗原递呈细胞(B细胞,巨噬细胞,树突状细胞, 郎格汉斯细胞),精子细胞,某些活化的T细胞和 胸腺上皮细胞等表面.
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一些在正常情况下不表达Ⅱ类分子的细胞,在免疫 应答过程中亦可受细胞因子的诱导表达Ⅱ类分子, 因此Ⅱ类分子的表达被看成是抗原递呈能力的标志.
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X线晶体衍射图显示,MHCⅡ类分子的α1和β1功 能区共同形成一个与Ⅰ类分子相似的槽型抗原多肽 结合区.Ⅱ类分子的多态性也体现在多肽结合槽的 侧壁和底部,所以其空间构型依编码基因的不同而 异,但Ⅱ类分子的抗原结合特性也不强,每个分子 可能与多种肽片结合;与Ⅰ类分子不同的是,Ⅱ类 分子肽结合槽的两端呈开放状,为开端结构,故可 结合较长(约13~17个氨基酸残基)肽段.
MHC的单元型遗传 MHC的单元型遗传
粗略估算,人群中 的单元型数目超过 5×108,而由两个 单元型所决定的表 型更是不计其数. 但单元型遗传规律 在器官移植供者的 选择及法医亲子鉴 定中得到应用.
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连锁不平衡
MHC等位基因的频率,指群体中携带某一等位基 因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目 总和的比例.
单元型遗传
一条染色体上若干基因座的基因紧密连锁在一起, 这些等位基因组的组合就称为单元型(haplotype)
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或称单倍型. 由于一条染色体上MHC各位点的距离非常近,很 少发生同源染色体之间的交换,因此单元型是亲本 将MHC遗传信息传给子代的基本单位,在遗传过 程中一般不发生同源染色体互换.
第六章 主要组织相容性抗原
主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)是指表达于脊椎动物有核细胞表 面的一类具有高度多态性,含有多个基因座位,并 紧密连锁的基因群.
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MHC的编码产物即MHC分子或主要组织相容性抗 原,其表达于不同细胞表面,主要功能是参与抗原 递呈,制约细胞间相互识别及诱导免疫应答.
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一,人类HLA复合体 人类HLA复合体
非经典HLA基因及其编码产物 基因及其编码产物 非经典
二,小鼠H 二,小鼠H-2复合体
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定位于17号染色体短臂段,长0.5cM,依次为K,I, S,D/L四个区域.分为3类:Ⅰ类基因包括K,D, L三个座位;Ⅱ类基因又称为I区基因,位于H-2的 免疫应答区(immune response region),由I-A,IE和I-M亚区组成,参与免疫应答的遗传控制及调节; Ⅲ类基因编码血清补体成分及TNF等.
等位 248486 248 486 118 8 385 基因 抗原 28 61 10 24 特异性
注:表格数据截至2002年7月31日
共显性
MHC同源染色体每 个位点可具有两个 相同或不同抗原, 这些抗原组成了个 体的表型.共显性 表达极大增加了 MHC抗原系统的复 杂性,此乃MHC表 型多态性的重要机 制.
参与加工与提呈抗原
MHC MБайду номын сангаасC 分 子
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参与T细胞限制性识别 参与T细胞在胸腺的发育 诱导同种移植排斥反应 参与免疫应答的遗传控制
的 功 能
参与加工与提呈抗原
MHC-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子分别参与对内源性和外 源性抗原的加工和递呈.抗原被加工成为肽段,嵌 入MHC分子抗原结合槽中,形成抗原肽-MHC分子 复合物,进而表达于抗原递呈细胞表面供CD8/4+T 细胞的TCR识别.在抗原肽-MHC分子复合物中, 抗原肽的两个或两个以上专司与MHC分子结合的 氨基酸残基称为锚着残基(anchor residue), MHC分子抗原结合槽与抗原肽锚着残基相对应的 氨基酸残基称为锚着位(pocket).
三 , MHC MHC 的 遗
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不同种类哺乳动物MHC及其编 及其编 不同种类哺乳动物 码产物虽名称各异, 码产物虽名称各异,但其基因 结构,产物, 结构,产物,功能及遗传特点 均有相似之处: 均有相似之处: 高度多态性 单元型遗传 连锁不平衡
传 特 点
高度多态性
对同一个体而言,染色体上任一基因座位都有两个 等位基因,分别来自父,母的同源染色体.但在随 机婚配的群体中,同一基因座位可能存在两个以上 等位基因,此现象被称为多态性(polymorphism).
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MHC的系统命名 MHC多态性的产生机制 MHC多态性的意义
MHC的特点之一为多基因性,即HLA复合体的基 因数量和结构具有多样性.众多MHC基因依其编 码分子的特性而分为MHC-Ⅰ类,-Ⅱ类及-Ⅲ类基 因,不同物种的MHC命名亦不尽相同.
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一,人类HLA复合体 二,小鼠H-2复合体 三,MHC的遗传特点