第三章灭菌与无菌制剂新进展

<1nm
溶液型
药物络合溶液 药物油溶液 原位凝胶
10～100nm
胶体型
纳米囊 纳米粒
0.1～100μm
混悬型
可注射混悬剂 乳剂 微球 微囊 脂质体
前言 可注射缓控释给药系统的优点
延长药物作用时间，避免频繁注射，提高了患 者顺应性。
血药浓度稳定，峰谷波动小，降低了不良反应
有些可局部注射，具有靶向的优点，减少药物 全身应用的系统毒性 可避免药物的肝首过效应 治疗效果高，减少了临床制剂配发，服药和监 护的工作量，而使总的治疗费用降低。
溶液型缓控释注射剂
溶液型缓控释注射剂
药物与金属离子生成络合物溶液
药物的油溶液 原位凝胶注射剂
溶液型缓控释注射剂 药物与金属离子生成络合物溶液
四环 素类
＋
Metal ions
M
溶液型缓控释注射剂 药物的油溶液 药物
sc. or im.
药物油性 贮库
局部组织 液中药物
血液中 药物
如：氟哌啶醇,其水溶液肌注后10～20分钟血药浓度达峰值, 半 衰期为21小时。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天达峰 值,半衰期延长至21天,故可每4 周注射1次,用于精神分裂症的 维持治疗。
0.05~2μm
靶向部位 很快被单核-巨噬细胞系统（亦称 为网状内皮系统，RES）吞噬
2~7μm
>7μm
肝、脾或其它组织
可被肺的最小毛细血管机械过滤
聚合物胶体型缓控释注射剂 隐形纳米粒
亲水性聚合物，
nanocapsule & nanosphere
如：聚乙二醇(PEG)、
聚氧乙烯(PEO)等
聚合物胶体型缓控释注射剂 纳米粒注射剂
化学法
微粒混悬型缓控释注射剂 微囊制备-相分离法
a.囊心物分 散在液体 介质中
b.加囊材
c.囊材的沉 积
d.囊材的固 化
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
微球是一种将药物分散或包埋在多聚物中,形成粒径为微 米级的球状载体给药系统。
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
通过皮下或肌肉给药，缓慢释药。
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
左炔诺孕酮微球—长效避孕药
第一天由于突释， 血药浓度8ng/ml 此后，以2ng/ml 的速度匀速持续 释放15周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
-左炔诺孕酮微球
体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图
2周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
-左炔诺孕酮微球
如：单油酸甘油酯（GMO）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理
方法3 聚合物沉淀法 油扩散
聚合物的油 水混溶液
聚合物沉淀
如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理
方法4 方法5
蔗糖酯沉淀法 丙烯酸酯端基法
溶液型缓控释注射剂

药名 氯噻吨癸酸酯(Clopixol®.Clopixol Conc®) 癸酸氟哌丁苯(Haldol Decanoate®)
药物的油溶液
油相 芝麻油 推荐给药周期 4周 稀植物油 2-4周
棕榈酸哌泊噻嗪(Piportil Depot®)
癸酸氟奋乃静(Modecate®Modecatee Concentrate®) 癸酸氟哌噻吨(Depixol®,DepixolConc.®Depixol Low Volume®)
芝麻油
芝麻油
4周
2-5周
稀植物油 1-4周
庚酸炔诺酮(Noristerat®)
丙酸皋酮、苯丙酸皋酮及异己酸睾搴酮(Sustanon®) 庚酸睾酮(Primoteston Depot®) 苯丙酸诺龙(南诺龙)(Deca-Durabolin®.Deca-Durab olin100®) 己酸羟孕酮(Proluton Depot®) 内酸睾酮(Virormone®) 庚酸睾酮

紫杉醇纳米粒注射混悬液
2005年由FDA批准上市，用于治疗乳腺癌等。

磁性纳米粒注射剂
目前已在临床上应用，主要用于诊断。
聚合物胶体型缓控释注射剂 固体脂质纳米粒（SLN）
生物相容性好 较高载药量 控制释放 靶向性 提高药物稳定性
高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等
制备方法：熔融-匀化法、冷却-匀化法、微乳法等
第八节 灭菌与无菌制剂新进展 一.注射给药系统的新进展 国内外对于注射剂的研究多聚集在新型 “缓控释和靶向”给药系统和给药器械上。
前言 为什么开发可注射缓控释制剂？
注射很疼，
但很多疾病需要频繁注射 或延长单次注射作用时间
胰岛素注射治 疗糖尿病
局部注射缓解 关节炎疼痛
注射用缓控释制剂分类
按粒径大小分类 按粒径大小分类
Lupron Depote®Ped Lupron Depot®-3 个月和Lupron Depote®-4个月
亮丙瑞林
固体
7.5mg PLA 11.25mg 15mg 22.5mg PLA
亮丙瑞林
ห้องสมุดไป่ตู้
固体
Zoladex Depote®1个月和Zoladex Depot ®-3个月
亮丙瑞林
固体
3.6mg 10.8mg
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
典型乳剂生产工艺流程
内相
外相
高速混合 形成粗乳
高能乳化
滤除大 粒子
分装到最终 容器中
灭菌
分装到大 容器中
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
乳剂 普通乳 亚微乳
微乳 复乳
粒径 1~100μm 0.1~1μm
应用 热力学动力学不稳定，多用于 口服 可静注，微粒型注射剂
蓖麻油
花生油 蓖麻油 花生油 蓖麻油
8周
2周 3-6周 1-3周 怀孕前半期每周 1周
油酸乙酯 每周2-3次
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂
原位凝胶(In situ gel) 是一类能以液体状态给 药，并在用药部位转化 为半固体的制剂。
近年来发展起来的ReGel是可用于瘤内注射的原位凝 胶，其水溶液具有受热反向胶凝的性质。利用该平台制备 的紫杉醇原位凝胶(OncoGelTM)瘤内注射后可以缓慢释放 紫杉醇长达50d，具有很高的治疗效果。
Ohmeda 地西泮 Kabi 绿十字 维生素 前列腺 素E1
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
凯时 (前列地尔注射液)
普通粉针剂
o肺灭活大大减少
t1/2仅3～5min， 一次肺循环即可 灭活总量的80％
o乳滴可在病变处聚集 o继而维持12～24h
缓慢释放药物 o病变处药物浓度可达到普通制剂的10～20 倍
亲水外壳：赋 予生物相容性 和立体稳定性
粒径通常<100nm
疏水内核： 包裹药物
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（聚电解质型）
带相反电荷聚离子链段
+ + + + + + + + + + + + + + +
-
-
非离子亲 水链段
电中性内核
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（接枝共聚物型）
疏水骨架链段


亮丙瑞林
奥曲肽
曲普瑞林 利培酮
延长药物的作用时间（可达1-3个月）。
聚乳酸－羟基乙酸（PLGA）——常用
良好的生物相容性

无免疫反应，安全性高（最终降解为二氧化碳和水）

可通过调节两单体比例及聚合条件调节其降解速度
微粒混悬型缓控释注射剂
注射用缓释奥曲肽微球（善龙）
善宁® o 皮下和静脉注射 o 半衰期：90min o 每日多次用药 善龙 o 微球，PLGA o 肌肉注射 o 长效，每月一次
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理
方法1 低临界溶液温度（LCST）法 温度升高 反向胶凝
聚合物 水溶液
凝胶
如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物， 泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等
溶液型缓控释注射剂 原位凝胶注射剂制备原理
方法2 液晶法
某些脂肪酸甘油酯
吸水稀释 sc.or im. 高浓度时：层流状 低浓度时：立方相
10~100nm 可静注，胶体型注射剂 ＜50μm 多局部注射，W/O/W型可静注
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
乳剂商品名 生产商 Diprivan® Zeneca Diazemuls® Dumex Dizac® Vitralipid® Liplc® 药物名 二异丙 酚 地西泮 适应症 镇静催眠 剂 镇静 抗焦虑 营养剂 外周血管 疾病 现状 在美国和欧洲 上市 在欧洲上市 在美国上市 在欧洲上市 在日本上市
体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图
8周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
-左炔诺孕酮微球
体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图
20周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
-左炔诺孕酮微球
注射部位降解电镜图
1周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
-左炔诺孕酮微球
注射部位降解电镜图
8周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
微粒混悬型缓控释注射剂
可注射混悬剂 注射乳剂 微囊
微球
脂质体
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射混悬剂
水不溶性 药物
分散介质为水
水溶液不稳定 或刺激性大
分散介质为油
给药途径：皮下、皮内、肌肉和软组织注射
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射混悬剂
药物产品 醋酸可的松，如 Cortone®acetate(Merck) 用法用量 IM每日25~30mg,用于肾上腺 素皮质缺乏病人的替代治疗 IM 10~80mg;大关节20~80mg; 醋酸甲波尼龙，如 Depomedrol®(Pharmacia&Upjo 小关节4~40mg；每1~5周重复 hn) 一次。主要作抗炎剂。 IM每三个月150mg,用于女性 醋酸甲羟孕酮，如DepoProvera®(Pharmacia&Upjohn) 避孕 混合纯化的猪胰岛素，如 成人饭前或临睡前皮下注射 Mixtard®(Novo Nordisk) 5~10U，剂量和给药次数必须 根据个人情况而定
-左炔诺孕酮微球
注射部位降解电镜图
20周
微粒混悬型缓控释注射剂 微球注射剂
产品 Lupron Depot® 药物 亮丙瑞林 剂型 固体 含量 3.75mg 7.5mg 传递基质 LGA 其他 CMC-Na,甘露醇, 乙酸聚山梨酯80 CMC-Na,甘露醇, 乙酸聚山梨酯80 CMC-Na,甘露醇, 乙酸聚山梨酯80
药物通过囊壁扩散
初期突释：来自微囊表面的药物 慢速释放：逐渐溶解的药物透过囊壁扩散
较快稳态释放：来自囊心药物的饱和溶液
后期缓慢释放：来自残留的不饱和溶液
囊壁的溶解，消化降解
微粒混悬型缓控释注射剂 微囊
单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法
常用制备方法
相分离法
改变温度法 液中干燥法
物理机械法
PLA
乙酸
微粒混悬型缓控释注射剂 脂质体注射剂
脂质体是由磷脂双分子在水中定向排列而成的直径几纳 米至几微米的小囊泡,双分子层内外可分别包封脂溶性和水 溶性药物。
微粒混悬型缓控释注射剂 脂质体注射剂
脂质体的主要类型：
SUV MLV LUV MVV
聚合物胶体型缓控释注射剂 纳米球和纳米囊的制备
常用制备方法
乳化聚合法 天然高分子凝聚法
纳米球 纳米囊
溶剂蒸发法
自动乳化溶剂扩散法 超临界流体法 两亲性嵌段共聚物胶束化
接枝共聚物胶束化
聚合物胶体型缓控释注射剂
聚合物胶束
（两亲嵌段共聚物型）
反应性基团： 引入靶向功能 组分
水中自 组装
两亲性嵌段 共聚物
亲水高分子 链段
带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性 以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性
聚合物胶体型缓控释注射剂
微乳（纳米乳）
微乳的粒径通常也在10~100nm之间，可静脉注射，广泛 用于药物的胶体型载体。
特点：
粒径均匀 热力学稳定体系 外观透明 加热或离心不分层
微粒混悬型缓控释注射剂
微粒混悬型缓控释注射剂 可注射乳剂
将氯喹磷酸盐制成W/O/W型复乳注射液后,内、 外水相中都有药物,外水相药物起快速消灭虐原虫的作 用,内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。
图1 复乳制备机制
图2 复乳显微镜
微粒混悬型缓控释注射剂 微囊
微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹药物所 形成的直径为1～500μm微小胶囊。
方法6
以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法
聚合物胶体型缓控释注射剂
胶体型缓控释注射剂
纳米囊 纳米粒
聚合物胶束
微乳
聚合物胶体型缓控释注射剂
纳米球
纳米囊
粒径多在10~100nm之间，二者统称毫微粒
被动靶向
被动靶向制剂(passive targeted preparation) 是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生 物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。 粒径