药物多晶型研究现状及研究进展
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
多晶型药物研发及制剂最新研究进展
≯啦业业坐尝坐簟坐坐坐业业坐坐业业业坐坐业坐业坐业誊坐坐业誊业业业业誊业坐业妇业业业业糇 掌 鼍
结晶析出温度对晶型有什么影响？
实验结晶表明，当结晶析出温度超过３０℃时，Ｂ一型结晶明显增加。结晶析出温度６０℃ 时，全部是Ｂ一型结晶。因此，为了避免形成Ｂ一结晶，在采用等电点法提取谷氨酸时，必须先把 发酵液的液温降到２５℃～３０℃，再进行操作。中和时要控制液温缓慢下降，不能回升，这样形
尽可能减少辅料的干扰，并力求避免导致可能的 晶型转变。提取的样品再经适当干燥后依法进行
术相组合，用于观察晶型物质转变的有效检测方法。
５前景
药物晶型对药物的稳定性以及药效等重要方 面有影响甚至是决定性的作用，而且目前国内此 方面的研究处于理论阶段，制备技术、检验标准以 及控制办法都有很大的研究空间，在后续发展中， 加深对晶型的深刻理解将是开发出优化结晶工艺 的关键，建立利用多种固态分析手段，准确测量和
３制剂过程对多晶型药物的影响
以片剂为例考察制剂过程对多晶型药物的影 响，如果药物涉及到多晶型则在处方设计及制备 工艺方面都要考虑到药物晶型问题，首先从处方 设计方面，应在辅料相容性实验中添加晶型检测 一项，选择可以区分辅料与主药特征峰的检测方 法并确保辅料不会造成药物晶型的变换。片剂制 备研磨过程中，机械作用使局部压力和温度升高 造成晶型错位和边境变形，其影响主要因素包括 研磨时间、有无晶种、研磨机器、研磨温度、添加物 等。湿法制粒过程中粘合剂的使用也可能造成晶 型的转换，如卡马西平制备过程中如果用５０％乙 醇做粘合剂则有可能使其变为含有两个结晶水的 化合物，出现这样问题的片剂可采用干粉直接压 片法制备。颗粒在干燥过程中药物分子跨越晶格 间的阈值热能，可能引起晶型转变，在喷雾干燥方 式中，喷雾溶剂中、温度和干燥速度都有可能影响 药物晶型。针对可能出现晶型问题的药物应首先 模拟制剂工艺过程模拟研磨、粉碎、试压、造粒、干 燥等过程，考察制剂过程对于晶型转变的潜在影 响。
5、药物多晶型的研究进展
型现象。
" 药物多晶型的鉴别研究 "*! 熔点和热分析研究 一般而言，多晶型由于晶格能差 而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分 别为H9: W、6;: W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为 J:W和69: W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马 西平，用不同浓度的酒精重结晶得到 ?、<两种晶型，但它们 的熔点均为679$67H W［I］。
前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。
!-$ 对溶出度和生物利用度的影响 西咪替丁多晶型中， 以 6型疗效最好［)7］，原因是不同晶型的溶解性差异给制剂 的溶出度和生物利用度造成了差别。吲哚拉新的5种晶型 $、%、&型在磷酸盐缓冲液中的溶出度依次递增［)+］；消炎痛的 &晶型溶解过程均匀，避免了其它晶型溶解过快所引起的毒 副作用。也可利用多晶型的溶解性差异来控制制剂的疗效
特征，比如胰岛素锌，晶体溶解慢，无定型溶解快，通过调节 两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂［)(］。
% 药物多晶型的质量控制 药物由于晶型不同而导致制剂质量、疗效差异，有的甚
至带来毒副作用，因此各国药典开始对一些药物的多晶型进
行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过89 标 准图谱对其晶型做了限定［):’)’］。89 不仅可用作药品的定 性鉴别，还能对多晶型定量。中国药典用89 对甲苯咪唑混 晶体中晶型 6, 定量控制，要求 6, 的含量百分比不得大于 ,(;。另外，多国药典已开始列入 *94 标准图谱以控制某 些药品的晶型。
综合使用才能达到目的。
# 药物多晶型的转型 有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发
国内外晶型药物发展现状和趋势
２０１１年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在１９８２年发现 了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知 识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科 学发展认识的实例。 １．自然界的固体物质
我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚 无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要关注多晶型对药品的影响。 药品晶型技术管理法规、药品晶型标准、检测技术方法均有待完善和提高。
４
非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成
第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会
大会报告论文
不同晶型物质状态。 ２．药物研究发展过程
药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品 质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从 低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到 特定晶型的发展过程。
５％。国外企业申报专利数占总量５５％，中国企业申报专利数占总量４５％。
有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药
物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要
意义。晶型数量较多的常用药物如下表：
ห้องสมุดไป่ตู้药品名称
晶型种类 晶型数量（种） 药品名称
固体药物多晶型的研究进展
俄罗斯科学家乌勒和列别克于1832 年首次发现了两种不同晶体形式的苯甲酰胺化合物，自此药物多晶型开始进入药学研究学者的视野［1］。
随着化学分析仪器不断的更新与进步，特别是X －射线被用于晶体结构的测量，药物多晶型的研究取得了迅猛的发展。
我国对药物多晶型的研究起步较晚，在1900 年左右，对尼莫地平的研究发现，它不同的晶型对药物的临床疗效产生显著影响。
自此，国内工作者开始在药物多晶型上给予重视。
另外，关于药物多晶型的专利侵权事件常有发生，在一定程度上推动了多晶型药物的发展。
1、研究药物多晶型的意义固体药物在溶解时，由于重结晶条件或降温速率的不同，可能引起分子堆叠方式和分子在晶格上的排列顺序发生变化。
不同的晶型常表现出不同的理化性质。
例如，光学性质、生物利用度和溶出速率等［2 －3］。
多晶型药物研究有助于提高药物的溶解度和溶出速率，确保药物在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，改善药物的压片性; 同时，还能确定晶型制备流程，保证同一批次药物的等效性。
对多晶型药物研究的最大意义是尽可能筛选出目标药物的所有晶型，从中挑选出一种热力学稳定同时又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的发挥药物的疗效［4］。
2、药物晶型的制备方法2.1重结晶法1) 溶剂蒸发法。
溶剂蒸发法是筛选晶型最简捷和有效的方法。
目标药物溶解在不同极性溶剂中( 溶剂既可以单一溶剂，也可以二项或者多项混合溶剂) ，随着溶剂不断挥发，晶核不断成长，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，溶质缓缓析出。
由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。
例如，磺胺利尿药吲哚帕安在不同混合溶剂中制备出四种晶型［5］。
2) 降温法。
降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的。
在一定的起始温度( 此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构) 下将药物溶解，设定程序进行梯度降温。
药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
浅谈药物多晶型研究现状
浅谈药物多晶型研究现状【摘要】药物多晶型现象在被提出后，得到了国内外的普遍重视，目前药物多晶型研究已经有了一些成果，然而药物分类多种多样，新药陆续被研发，仍然需要投入精力进行多晶型研究工作。
本文对现存的药物多晶型研究的资料进行了汇总、研究和总结，从而阐述药物多晶型研究的价值、常用检验方法以及多晶型转化的作用因素。
【关键词】药物多晶型；检验方法；多晶型转化同一个成分的药物使用不一样的溶媒或不一样的生产工艺得到不一样的晶体构造，叫做药物多晶型现象。
药物多晶型早在约300年前就已经进入人们的视野，约70年前开始，X射线衍射、振动光谱、显微镜、固态核磁等检验技术被广泛使用，药物多晶型研究成果突飞猛进。
药物多晶型对药物的理化特性、生化特性、药物使用及吸收的作用，开始了更深层次的探索。
药物多晶型通常有四种分类：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型以及假多晶型。
物质结构中的分子在空间中的位置不同构成的晶体叫做构象多晶型，通常大多药物都属于这种分类。
在相同组成药物的分子中，原子所在的键位有所区别，被定义为构型多晶型。
药物经不同的溶媒结晶洗涤得到颜色不同的晶体，叫做色多晶型。
在成品药物中，溶媒分子按照一定结构与药物分子组合在一起，叫做假多晶型。
1. 药物多晶型现象的科研价值药物多晶型现象在原料药结构中可以普遍被观察到。
相同的药物，其晶型的差别对其物理化学性质、保存、使用及用药安全都存在明显的影响。
并且，药物多晶型现象也可能在药物生产中产生影响作用。
目前，在药品的质保、研发过程中，药物多晶型现象应成为重要的监控指标。
1.1 药物多晶型对药物溶解度的作用相同药物的不同晶型具有不同的溶解度。
药物溶解度的不同将决定人体对药物的利用程度。
利用药物的多晶型特性，不仅可以改善药物在人体中的吸收进而提高药物利用度，还可以在降低药物毒副作用方面起到效果。
利用药物多晶型，可以将药品制作成不同释放速度的剂型，为不同患者提供适合个体需求的药品选择。
药物多晶型转变因素的研究进展
药物多晶型转变因素的研究进展陈建【摘要】药物活性成分中多晶型研究是现代制药领域的一个研究热点,由于药物的不同晶型具有不同的理化性质,因而对药物的稳定性、安全性、体外溶出度、生物利用度以及药理活性等性质具有很大影响.从而使得多晶型问题在药品的质量与安全控制方面以及新药研发中越发受到重视,成为新药及仿制药物研发中重要的突破口之一.近年来,随着人们对多晶型重视程度的不断提高,以及现代科学分析技术的发展、仪器的更新,使得多晶型的研究取得了相当多的进展,对于多晶型的认识更加清晰,运用也越来越多.本文就多晶型研究的意义,影响多晶型转变因素的研究进展进行概述,并简单提及目前多晶型的制备方法.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2018(030)006【总页数】5页(P44-48)【关键词】药物多晶型;晶型转变因素;制剂;疗效;辅料【作者】陈建【作者单位】天津市药品检验研究院,天津 300070【正文语种】中文【中图分类】R913最早发现的多晶现象是1798年克拉普罗特发现的方解石和文石的组成都是碳酸钙，从此多晶型开始走进人们的视线。
物质在结晶的过程中，各种外界以及内部因素的影响使得分子内或分子间键合方式改变，造成了分子或原子在晶格空间上排列不同，从而形成不同分子结构，即同一种物质具有两种或两种以上的晶格空间排列方式或晶胞参数，形成多晶型的现象被称为多晶型现象[1]。
药物多晶型在18世纪20年代进入人们的视线，到上世纪60年代后对其研究才迅猛地开展。
Mc Crone在1965年提出了关于多晶型最知名的定义：“A型多晶型物是由固体状态的该化合物分子的至少两种不同排列可能性所导致的给定化合物的固体结晶相”[2]，即指具有两种以上分子排列方式的固体结晶相。
制剂中药物存在包括多晶型和无定型状态，以及溶剂化物和水合物(假多晶型)4种物理状态。
晶体状态时，分子在晶格中具有不同的排列和构象，可细分为稳定态和亚稳态;无定形态分子无规则排列，晶格不能确定。
药物多晶型现象研究进展_周肖寅
化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论 Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。
E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。
药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘 峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘 要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。
通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。
关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。
药物多晶型现象研究进展
１ 药 物 多 晶型 的研 究 意 义
多 晶型 现象 在 有机 药 物 中广 泛 存 在 。据 统 计 ， 美
国 药 典 （ ０ ０版 ） 剂 样 品 中 约 有 ４ 的 药 物 存 在 多 ２０ 片 ０
别制 成速 效 、 通 和缓效 药物 以适用 于 不 同的人群 。 普
１ ２ 药 物 多 晶 型 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ． 根据 不 同晶型 稳定 性 的差 异 ， 物 多 晶 型 可 以分 药
同一 药物 的不 同晶 型 的溶 解 度 不 同 ， 如 降血 糖 例
药 物 那 格 列 奈 的 三 种 晶 型 Ｂ、 、 在 ２ ℃ 的 １ ０ｍＬ ＳＨ Ｏ ０
运用 ， 药物 多 晶 型研 究 进 展 快 速 ＿ 。人 们 对 药 物 多 晶 】 ］
型 现 象 以 及 药 物 多 晶 型 对 药 物 的 物 理 化 学 性 质 、 定 稳 性 、 物 利 用 度 ｒ 和 安 全 性 的影 响 ， 了 全 面 深 刻 的 理 生 ２ 有
药 物 多 晶 型 一 般 认 为 有 ４种 类 型 ： 象 多 晶 型 、 构 构
型多 晶型 、 多 晶型 、 多 晶型 。晶体 中分 子在 晶格 空 色 假 间 的排列不 同形成 的 晶体 称 为 构 象 多 晶型 ， 数 药 物 多
的 晶 型 均 属 此 类 ； 体 中 的 原 子 在 分 子 中 的 位 置 不 同 晶
亿 学 与 耋 物 互 程 ２１， ２ Ｎ． ００ ０ ７ ｏ１ Ｖｌ ０ ｌ
Ｃｈ ｍｉｔｙ ＆ Ｂｉｅ ｇ ｎ ｅｒ ｇ ｅ ｓｒ ｏ ｎ ｉｅ ｉ ｎ
综述苣论■
药 物 多 晶 型 现 象 研 究 进 展
周 肖寅 。 刘 峥 ， 小 珍 冯
我国化学药物晶型研究现状与进展
我国化学药物晶型研究现状与进展杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华【摘要】Polymorphism of chemical drugs has become a hot topic in pharmaceutical research at home and abroad. In this review, the phenomena, causes and significance of polymorphism were introduced briefly. The international drug development process and characteristics of the polymorphic drug development in our country were analyzed. Finally, the present situation and development in China was summarized from four aspects including the basic theory, technical methods, intellectual property rights and supervision. This paper can provide a reference for correct understanding the research level of polymorphic drugs in China and clarifying the direction of polymorphic drug research.%化学药物的晶型研究已经成为国内外药学研究的热点问题.该文简要介绍药物的多晶型现象、晶型成因及研究意义,分析国际药物研发历程以及我国晶型药物发展特点,并从基础理论、技术方法、知识产权、研发监管等四个方面综述了我国化学药物晶型研究的现状与进展,为正确定位我国晶型药物研究水平以及明确晶型药物研发方向提供参考.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)002【总页数】6页(P177-182)【关键词】化学药物;晶型;知识产权;监管【作者】杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R913一种物质存在两种或两种以上的固体物质状态称为多晶型现象，也称“同质异晶现象”[1]。
药物晶型转化与控制的研究进展
方法优缺点及应用建议
1、物理方法的优点是可以直接检测药物分子的晶体结构和分子构象，缺点 是对于一些非晶体药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将物理方法与 其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
2、化学方法的优点是可以提供药物多晶型的化学成分和分子质量信息，缺 点是对于一些化学性质相似的药物难以区分。建议在药物研发和生产中，结合使 用多种化学方法，以提高鉴别的准确性。
研究现状分析
当前，药物晶型转化与控制的研究已经取得了重要进展。在分子设计和高分 子合成方面，越来越多的新技术和新方法被用于药物的研发和制备。在药物晶型 转化方面，通过分子设计和高分子合成技术，可以成功地实现药物的定向输送和 控制释放。在药物晶型控制方面，加热、压力、添加剂等制备方法被广泛应用于 控制药物的晶型和性质。
3、结构方法的优点是可以提供药物多晶型的分子结构和分子动力学信息， 缺点是对于一些大分子药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将结构方 法与其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
结论
药物多晶型鉴别对于药物研发和生产具有重要意义，因为不同的多晶型可能 具有不同的物理、化学和生物特性，从而影响药物的疗效和安全性。本次演示介 绍了物理、化学和结构等多种鉴别方法，每种方法都有其优点和局限性。在实际 操作中，我们需要根据药物的性质和鉴别的需求，选择合适的方法或方法组合， 以获得更准确的结果。
然而，当前研究仍然存在一些问题，如缺乏系统性和完整性、实验方法和评 价指标的不一致等。因此，未来的研究需要进一步探讨药物晶型转化与控制的机 制和方法，加强跨学科合作，提高研究的系统性和完整性。
结论
本次演示总结了近年来药物晶型转化与控制的研究进展。通过对药物晶型转 化与控制的概念、原理、影响因素和应用进行详细阐述，说明了药物晶型转化与 控制在提高药物的疗效和安全性方面的重要作用。本次演示指出了当前研究的不 足之处和未来研究方向，为相关领域的研究提供了参考。
药物多晶型研究现状及研究进展98
药物多晶型研究现状及研究进展摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。
因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。
生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。
固体药物的多晶型现象及研究进展
第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。
药品研发中多晶型分析方式的研究进展综述
药品研发中多晶型分析方式的研究进展综述方式：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。
药品研发中多晶型分析方式的研究进展摘要：固体药物晶型直接阻碍药物的平安有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产进程中必需注意的问题之一, 在国内外愈来愈受到重视。
通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关阻碍,和对多晶型药物的各类定量分析测定方式。
只有对药物的多晶型进行质量操纵, 才能确保药品利用的平安性和有效性。
关键字：多晶型新药开发质量操纵化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而取得不同的晶型,这种现象称为多晶型。
药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。
多晶型药物依照其稳固性可分为稳固型、亚稳固型和不稳固型。
稳固型熔点高、化学稳固性较好，但溶出速度慢，溶解度小；不稳固型那么溶出速度快、溶解度大，但化学稳固性相对较差；亚稳固型介于稳固型和不稳固型之间，贮存一段时刻会向稳固型转变。
在必然温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳固型,溶解度最小, 化学稳固性好, 而其他晶型那么为亚稳固型, 它们最终可转变成稳固型。
但由于从亚稳固型转变成稳固型的进程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。
亚稳固型的溶解度大, 故溶出速度也较快。
一样来讲, 亚稳固型的生物利费用高, 为有效晶型, 而稳固晶型药物往往低效乃至无效。
因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量操纵和新药剂型确信前设计所不可缺少的重要组成部份。
1 药物的多晶型及效应药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列组成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,依照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
固体药物多晶型研究
多晶型临床疗效的不确定性。由于多晶型之间的生物活性可能存在差异，因此不同晶型的 药物在临床疗效上也可能存在差异，这给药物研发和质量控制带来了挑战。
多晶型研究的发展趋势与前景
发展趋势
随着科学技术的发展，固体药物多晶型的 研究将不断深入，涉及的领域将更加广泛 ，研究方法和技术也将不断创新和完善。 同时，随着医药行业的不断发展，固体药 物多晶型研究将在药物研发、生产和质量 控制中发挥更加重要的作用。
喷雾干燥法
原理
将药物溶液通过喷雾干燥设备，在高温、高真空条件下迅速 干燥成粉末状药物。
应用
适用于制备无定形药物、纳米药物以及难以通过其他方法制 备的多晶型。
其他制备方法
升华法
利用药物在不同温度下的蒸汽压差 ，使药物在不同相态间转移并结晶 。
熔融法
将药物加热至熔融状态，通过控制 冷却速度、结晶温度等参数形成多 晶型。
通过研究老药的多晶型，可以进一步提高其竞争力，拓展市场 空间。
药物制剂中的多晶型研究
剂型优化
通过对药物制剂中的多晶型进行研究，可以优化剂型， 提高药物的生物利用度和疗效。
新剂型的开发
通过对药物制剂中的多晶型进行研究，有可能开发出新 的药物剂型，满足不断变化的临床需求。
保证药物质量
药物制剂中的多晶型会影响药物的质量和稳定性，通过 对多晶型的研究，可以保证药物的质量和稳定性。
02
固体药物多晶型制备方法
溶剂结晶法
原理
利用不同溶剂对药物分子溶解度的差异，通过控制溶剂浓度、温度、pH等条 件，使药物在不同条件下形成不同的晶体结构。
应用
适用于制备具有高活性、高选择性的药物晶体。
热结晶法
原理
通过控制药物溶液的温度、浓度、搅拌速度等参数，使药物在热力学稳定条件下 结晶。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物多晶型研究现状及研究进展
摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多
晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过
程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法
固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）
和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式
可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、
分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在
同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，
从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此
在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物
设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性
有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响
2.1多晶型对药物稳定性的影响
在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定
性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定
型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过
程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型
的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的
影响和对药物的吸湿性的影响。
因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控
制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚
至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响
药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。
生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差
异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。
从文献中可知，稳定型晶体熔
点高，化学稳定好，溶出速度慢，溶解度小所以生物利用度也较低。
而不稳定型
由于其溶出速度快，溶解度大生物利用度最高。
亚稳定性则介于两者之间。
药物
多晶型对生物利用度的影响普遍存在，但不是所有多晶型对生物利用度有显著差异。
2.3药物多晶型的转变影响因素
药物的晶型往往影响药物的疗效，许多因素会影响到晶型转变，所以在药物
的生产制备过程中，我们要了解并掌握这些因素，做出有利于生产的合理设计处
方和工艺方案，来获取我们希望的晶型，减少了药品的副作用、提高药品的安全性、增加了药品的稳定性。
（1）溶剂的影响：采用不同溶剂或者不同比例的溶剂对药物重结晶能产生不同的多晶型或不同晶型比例的混晶。
目前这已经成为药物多晶型制备的常用方法。
（2）研磨的影响：研磨是药物制剂制备过程中极为重要的一步，晶体药物由
于受这种动力学做功使晶型由稳定型转变成亚稳定型或者不稳定型，增大了药物
的比表面积，从而加大了药物的溶出度。
（3）温度和湿度的影响：温度的控制是药品生产过程中的重要环节，它直接影响到结晶速率和多晶型的种类。
主要表现在对药品冷却温度、干燥温度的控制。
而湿度的影响通常表现在药品的储存和运输过程中。
（4）其他：升华，在制剂生产过程中加入辅料，药物载体的加入除此之外酸、碱及溶剂的存在都可能引起药物晶型的转变。
在生产过程中人们常使用快速冷却
或加入晶种重结晶来制得亚稳型，然后通过加入合适的辅料来保证晶型的稳定以
提高药物的生物利用度。
三、药物多晶型的检测方法
尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研
究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热
重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X射线粉末衍射法以及X射线单晶衍射法等。
近
年发展起来的方法有：固态核磁共振法，漫反射红外分光光度法，近红外分光光
度法，拉曼分光光度法，衍射测定计的区域检测器法以及一些传统方法的联用，（热载台红外分光光度法，红外显微镜检查法及由固相到固相的转型）。
此外还
有如扫描隧道显微镜法、晶体蚀刻法、电子显微镜法及热气压测量法等等。
在制
药生产中广为使用的方法为显微镜法、红外分光光度法、差示扫描量热法、X射
线粉末衍射法以及溶解度和密度测量法等。
3.1 熔点法
熔点的测定方法一般用毛细管法（毛细管法：该法是中国药典的法定方法，
它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，
需要操作者具有较熟练的实验技能。
3.2 热分析法
热分析法是在程序控制温度下测量物质的物理性质与温度关系的一种技术。
同质异晶体在加热过程中会发生不同的熔融、转型、氧化还原、分解、升华以及
脱水或脱溶剂等现象，并伴随相应的能量、温度及质量的变化，故可用于鉴别.常
用的热分析方法有差示扫描量热法（DSC）、差示热分析法（DTA）、热重法（TG）、显微量热法。
3.3 振动光谱法
分为红外吸收光谱和拉曼光谱。
红外光谱可用于药物多晶型的定性、定量分析。
红外光谱系分子的振动一转动能级跃迁引起的吸收光谱。
晶体结构的改变也
会引起红外吸收光谱的改变。
一般而言同一药物若得到不同的红外光谱几乎可以
肯定存在不同的晶型，但也有些药物的不同晶型的红外光谱几乎无明显差异。
近
几年来红外与热显微镜的联用也取得了进步，有效的解决了红外易受杂质干扰的
缺点。
3.4 X射线衍射法
分为单晶X射线分析和粉末X射线分析，其原理是当单色光X射线照射样品时，由于不同晶面产生的衍射线在全空间构成衣服衍射图谱，采用晶面距离或者
掠射角及衍射峰强度来定量表示衍射图谱。
不同的化合物或者同一化合物在不同
晶型均具有特征的衍射图谱。
3.5 其他方法
计算机辅助法：该法主要是通过点阵能量最小化方法寻找能量上可行的晶体
结构和分子排列规律的未知晶型.主要商用软件有Polymorph predictor。
还有就是
最近几十年发展的一种新兴的的探测技术核电四极共振法，类似于目前应用广泛
的核磁共振。
四、小结
药品的多晶型是药品生产中普遍存在的现象，不同药品有着不同的理化性质。
因此我们在药品的生产中要注重生产工艺，把握好药品的晶型转变的条件，保证
药品生产的稳定性和疗效，减少药物的副作用。
研究利用药品的晶型转变条件开
发更加安全有效的新药。
伴随这新技术进步和新材料的开发，药品的多晶型会得
到更加深入的研究和利用。
参考文献：
[1]程卯生，王敏伟，缪锦来等.法莫替丁的多晶型与生物利用度[J].中国药物化学杂志，1994，（2）：111～114.
[2]吕扬，吴云山，郑启泰.固体药物多晶型的研究进展[J].天然产物研究与开发，2005，17（3）：273～276.。