有机合成控制方法与策略

CO2Et +
CO2Et
EtO2C hv
EtO2C
H
O
O
有机合成中导向基的应用
• 导向基是指在反应前引入某种控制基团，来促 使原先无法进行选择性反应的官能团进行选择 性反应，待反应完成后再加以除去的基团。
• 由于导向基的使用存在引入和除去两个步骤， 这会使合成路线增长。因此，这种方法不得已 才采用。
• 使用潜在官能团可以避开导向基的使用。 • 潜在官能团应具备下列条件：
---原料易得 ---反应性低，对尽可能多的试剂保持稳定 ---能在文和条件下，经选择性或专一性反应展
示为目标基团 --- 可作为一个以上目标官能团的潜在着
烯烃作为潜在官能团
O
O
O3
O
Zn/HOAc
OsO4 RCO3H
NaIO4
ABCD
ABCDE
ABCDEF
Total Yield : (90%)5 = 59 %
汇聚式 ConvergentSynthesis
A
AB
ABC
D
DE
DEF
Total Yield: (90%)3 = 73%
ABCDEF
反应次序的合理安排
• 产率低的反应尽可能安排在前面 • 难度大的反应要安排在合成路线的早期 • 价格高的原料尽可能安排在后期 • 反应次序的安排应考虑前面的反应是否
---不同官能团的选择性 ---处于不同化学环境下的相同官能团的选
择性 ---处于相同化学环境下的相同官能团的选
择性
不ຫໍສະໝຸດ Baidu官能团的选择性
H O H 3C
C H 3M gI -20-0oCO
C O 2H
N aB H 4 H O
C O 2H
CHO NaBH4
NO2 MeOH
OH NO2
C O 2H
化学环境不同的相同官能团的选择性
H
NH2
Ph
CH3
CONH2
NH2
Br
Br
Beckmann重排反应
合成路线的优化
• 要有合理的反应机理 • 合成路线简洁 • 优异的化学、区域和立体选择性 • 合成效率高 • 反应条件温和或易操作 • 原料易得 • 尽可能符合绿色合成原则
合成效率
直线式
Linear Synthesis
A
AB
ABC
O M ajor
O CO2Et
O M in or
不饱和羰基化合物的区域选择性
a, b-不饱和醛和酰氯倾向于1, 2-加成，而 酮和羧酸酯多数倾向于共轭加成。强碱性 试剂倾向于1, 2-加成，如RLi, 而弱碱性试剂 如烷基铜锂倾向于共轭加成。
R
R L i/C uI
O
O
a, b-不饱和酮的双键也可以选择性地还原。
酮的区域选择性反应
O
OSiMe3 +
LDA/Me3SiCl DME, 0 oC
84 %
Et3N/Me3SiCl DMF, heat
13 %
OSiMe3 +
7% 58 %
OSiMe3
9% 29 %
Diels-Alder反应的区域选择性
O +
O
O
+
M ajor
M inor
O CO2Et
+
O
O COOEt +
---酮的区域选择性反应 ---Diels-Alder反应的区域选择性 ---不饱和羰基化合物的区域选择性 ---环氧化合物的区域选择性开环 ---芳环的区域选择性亲电取代
区域选择性
区域选择性是指试剂对底物分子内两种不同 部位(site)的进攻，从而产生不同产物的选择 情况。
例如，羰基的两个a-位，烯丙基的1, 3-位， 不对称环氧乙烷的两侧，a,b-不饱和羰基化合 物的1,2-和1,4-加成反应等。
第六章 有机合成控制方法与策略
合成复杂分子时，经常会遇到在底物分子 的特定位置上进行特定的反应的问题，即控制 问题。因此，常采用下述三种策略：
• 选择性反应的利用 • 导向基(活化基、钝化基、阻断基和保护基)的
应用 • 潜在官能团及应用
选择性合成反应的利用
• 化学选择性(Chemoselectivity)
• Pinacol 重排反应 • Hoffmann 重排反应 • Beckmann重排反应
Pinacol 重排反应
H+ OH OH
OH H+ OH
Ph
O O
Ph
O
Mg(Hg) O
H+ OH OH
Hoffmann 重排反应
O
NH 2 Br2/NaO H
NH2
N
H Ph
O NH2
Br2/N aOH
N
活化导向基的应用
Br
Br
NO2
Br NH2
NH2
Br
Br
Br
钝化导向基的应用
NH2
Br
NH2
NHAc Br
NHAc
阻断基的应用
NH2
NH2 NO2
NHAc
HO3S
HO3S NHAc
NO2 NHAc
O H
保护基的应用
O Br
H
O
Br O
O O
CO2H MgBr
潜在官能团及应用
• 潜在(latent)官能团是指本身反应活性低、但可 以按适当反应转化为目标官能团(goal)的基团。
O
1) Me3SiCH2MgCl 2) H3O+
O
杂环作为潜在官能团
O
Li +
Br
O
O H+
OO
O
R
O 3, M eO H H O 2C
N H T s C H 2C l2
R N H T s
硅基团作为潜在官能团
S iM e2P h E -X
E =H + ,H g2+ or B r2 X =h alogen
• 立体选择性与专一性 (stereoselectivity and stereospecificity) ---烯键的立体选择性反应 ---炔键的立体选择性加成 --- Diels-Alder反应的立体选择性 ---[2+2]环加成反应的立体选择性
烯键的立体选择性反应
Br2 RCO 3H OsO4
O
O H
1 m ol NaBH4
O
O
O
O
O H
NaBH4/EtOH
76 %
HO
H
化学环境相当的相同官能团的选择性
NO2
NaHS MeOH NO2
NO2 NH2
CH3 NH2 SnCl2/HCl
CH3 NO2 NH4HS
NO2
NO2
CH3 NO2
NH2
选择性合成反应的利用
• 区域选择性(regioselectivity)
Br
H
Me H
Me
Br
O
HO
OH
H H
炔键的立体选择性加成
R
H
NaNH2/NH3
RCCR
H
R
H
H
Pd/BaSO4
RCCR
Quinoline
R
R
Diels-Alder反应的立体选择性
H C O 2E t +
E tO 2C H
C O 2E t C O 2E t
CHO +
CHO
[2+2]环加成反应的立体选择性
S iX M e2
O Ph
1) (PhMe2Si)2CuCNLi2
2) NH4Cl, H2O Ph
O
R C O 3H K F , N aH C O 3
O H
O
SiMe2Ph
1) HBF4,OEt2
2) MCPBA Ph
Configuration retained
OH
重排反应的利用
利用重排反应能合成其它反应难以合成 的结构单元。常见的重排反应有：
OO
HH H2O
NaIO4
O OH OH
开链烯烃经氧化后会产生两分子羰基化合物， 常会引起分离困难，所以末端烯烃和环烯烃作为 潜在官能团有更多的应用。
t-BuOK
Br O
MCPBA
O
NaIO4
O
O
环烯烃作为潜在官能团
R
+
R
O
RONa
O
R COR
羰基作为潜在官能团
SiMe3 + O
SiMe3
CsF DMSO
5 %Pd-C, 1% Na2CO3 O
O
H2
96 %
O
O
NaS2O4, H2O/PhH
R4NCl/NaHCO3
环氧化合物的区域选择性开环
CH3ONa/CH3OH O
OH OCH3
O CH3OH/H+
OCH3 OH
芳环的区域选择性亲电取代
O H B r2, C C l4
B r
O H
选择性合成反应的利用
有利于后续反应的进行。如实例
反应条件与实验操作
一个合理的合成路线，一方面要看合成的产 率高低，另一方面还要看工艺的稳定性，合 成条件是否易控或工业上是否可行，以及后 处理是否方便。此外，安全性和环保等问题 也必须加以考虑。
计算机辅助有机合成设计
PASCOP程序(1978), EROS程序(1978), MASSO程序(1978), SST程序(1984), QED程序(1986), LHASA程序(1989), USTC程序(90)