1.15 副肿瘤性皮肤病

副肿瘤性皮肤病
副肿瘤性皮肤病（Paraneoplastic dermatoses，PND）是指从皮肤病患者所表现出的症状中能发现病人体内可能存在有某些恶性肿瘤，皮疹往往与内脏恶性肿瘤的病程相平行。

皮损的出现可能使伴发的恶性肿瘤得以及时的诊断和治疗。

PND的发病机制尚不明确，但可能与肿瘤的生物活性激素或生长因子的产生和减少有关，或由于肿瘤诱发的的宿主免疫反应引起[2]。

本文选择了16种与内脏恶性肿瘤有关的皮肤病作介绍，由于皮肤科医生对这些疾病的临床表现较为熟悉，故本文重点叙述各种PND的历史及伴发肿瘤上。

1、恶性黑棘皮病（malignant acanthosis nigricans）
合并恶性肿瘤的黑棘皮病称为恶性黑棘皮病，是由Pollitzer和Janovsky于1890年报告，多突然发生，＞80%病人发病年龄在40岁以上，且皮损迅速扩展。

临床主要表现为腋下、阴股部等处的色素过度性天鹅绒乳头瘤病改变。

最常合并的恶性肿瘤是腺癌，70~90%位于腹腔内，其中50%~60%是在胃部；其他肿瘤发生的部位包括子宫、肺、乳房、卵巢和肝脏。

黑棘皮病与肿瘤同时发生者占60%，有20%在肿瘤发生前出现，其余则在肿瘤发生后出现。

本病与良性型黑棘皮病相比，发生迟，发病快，皮损经过往往与肿瘤紧密相关。

2、获得性鱼鳞病（acquired ichthyosis）
临床表现为四肢伸侧和躯干表皮弥漫性菱形鳞屑损害的鱼鳞病，一般属先天性，当较迟出现鱼鳞病样皮疹时称为获得性鱼鳞病，它常合并某些系统性疾病，尤其是恶性肿瘤。

本型鱼鳞病合并的恶性肿瘤中70~80%为何杰金淋巴瘤，其他有非何杰金淋巴瘤，多发性骨髓瘤、白血病和实质性肿瘤。

其经过与肿瘤常常是相平行的。

3、牛肚掌（tripe palms）
1963年Breathnach等首先记述了1例病人的手掌似牛前肠发皱的表面。

1977年Clarke正式提出了牛肚掌这一名称，其后有“掌棘皮病”、“掌角化瘤”、“掌角化过度”和“掌黑棘皮病”等不同的病名，有些学者认为它不是一种独立的疾病，而仅为黑棘皮病的掌上表现，但牛肚掌能发生在无黑棘皮病的病人中。

本病发病年龄较大。

临床表现为掌部皮肤增厚，伴皮脊隆起，有多皱的天鹅绒样表面与牛前肠相似。

本病可单独存在或与黑棘皮病并存。

90%以上的病人合并有恶性肿瘤，主要是伴发肺癌，其次是胃癌，上述两种癌占本病患者恶性变的半数以上（但当病人同时有牛肚掌和黑棘皮病时，则最常伴发的是胃癌），此外，泌尿生殖系统肿瘤约占1/5，乳房癌和头颈部肿瘤亦有发生，星形细胞瘤、黑素瘤、非何杰金淋巴瘤及胰腺癌也有个案报告，本病可以出现在肿瘤发生之前，但多数（约2/3）患者是与肿瘤同时发生的。

4、Leser-Tr’elat征(Leser-Tr’elat sign)
本病以全身多发性脂溢性角化合并恶性肿瘤为特征，由德国的Leser和法国的Tre’lat各自在1890年报告。

临床表现为脂溢性角化皮损的数目和大小均突然增加，并可有疣状改变及糜烂，伴瘙痒。

约20%病人合并有黑棘皮病，故认为这两种有相似的发病机制，即与原发性肿瘤产生的转化性生长因子-α(transtorming growth factor-α)有关。

本病主要见于老年人中。

在合并的肿瘤中，1/3为胃肠道腺癌，1/4为淋巴增殖性疾病，但妊娠和一些良性肿瘤也可与本病有关。

Leser-Tr’elat征可在诊断癌肿前5个月到确诊后9.8个月之间发生，其经过往往与肿瘤不相一致。

5、副肿瘤性肢端角化（acrokeratosis paraneoplastica）
1965年Bazex首先报告了1名男性病人患梨状隐窝部癌肿并伴四肢鳞屑性红斑损害，故
又称Bazex综合征。

据对93例病人的分析，89例为男性，4例为女性，平均年龄分别为60岁和70岁，仅有1例＜40岁。

本病的临床表现为肢端部的红色斑块和角化鳞屑性损害。

每例都伴有恶性肿瘤。

最常见的为咽、喉、食道和肺的鳞癌。

约60%的病例先于肿瘤发生，20%病例皮损与内脏肿瘤同时出现，其他的病例则在肿瘤发现后再诊断为本病，皮损与肿瘤的演变往往相平行，随着肿瘤经治疗后获缓解，皮损也可以消退。

6、皮肌炎（dermatomyositis）
皮肌炎有较特征性的皮疹，即眶周暗紫红色水肿性红斑和指节背部的Gottron丘疹。

1916年Sretz首先报告了1例皮肌炎病人伴发胃癌，同年Kankeleit报告另1例合并乳腺癌。

现据统计，约25~30%的皮肌炎与恶性肿瘤相关，称为副肿瘤性皮肌炎，肿瘤的发生率随年龄而增加，多见于50~60岁的患者。

常见的伴发肿瘤有乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、恶性淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、肾癌、白血病等，国内皮肌炎伴发鼻咽癌的报告据多。

女性患者如皮肤有水疱和大疱则高度提示存在卵巢癌的可能性。

特发性皮肌炎女性比男性多见，但副肿瘤性皮肌炎的性别偏向尚存在争议，皮疹常在肿瘤出现前或与肿瘤同时发生（大多数肿瘤能在皮肌炎发病的1年内确诊）；治疗肿瘤能导致皮疹消退，而皮疹再现能预示肿瘤的复发。

7、副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus）
本病是天疱疮中罕见的一种变型，表现为皮肤和粘膜多形性损害，除红斑和糜烂外，还有水疱和松解性大疱，尼氏征阳性。

1990年由Anhalt等首先报告，可合并良性和恶性淋巴增殖性疾病，死亡率很高。

平均发病年龄为59岁(7~77岁)。

其伴发的肿瘤常为淋巴增殖性疾病，最常伴发的肿瘤是非霍奇金淋巴瘤（42%），慢性淋巴细胞性白血病和Castleman病（巨大淋巴结增生）次之（但国内报道的病例以伴发Castleman病为最多）。

约在一半病例中，肿瘤在皮疹出现前即已确诊。

当伴良性肿瘤（如Castleman病）时，大多数病人的皮损在切除肿瘤后可消退，但当伴恶性肿瘤时，则不会有平行的经过，预后不佳。

8、匐行性回状红斑（erythema gyratum repens）
本病表现为躯干、四肢近端匐形性稍高起皮面的红斑，一层层呈波纹状，并离心性扩大的皮损。

1952年首先由Gammel报道，该例病人伴有乳腺癌。

男女之比为2︰1，平均发病年龄为63岁。

本病是最特异性的副肿瘤性皮病之一，80%病例伴有恶性肿瘤，以支气管癌为最常见（32%），其次为食道癌。

其他伴发的癌肿有乳腺、子宫、膀胱、宫颈、前列腺和上消化道癌肿以及多发性骨髓瘤。

80%病例的皮疹在肿瘤诊断前出现（最长达21个月），也可同时发生或在肿瘤确诊后发生，皮疹和瘙痒往往与肿瘤的经过相一致，肿瘤经治疗后皮疹常可消退。

9、坏死松解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema）
本病1942年由Becker首先描述，是由于继发于胰α细胞肿瘤（胰高血糖素瘤）或由于锌、必须脂肪酸和氨基酸缺乏而致的高血糖素水平增高、分解代谢增加所引起。

临床表现为面部、腹部、股部、肛周和口周环状的游走性红斑、表面糜烂，并有漆片样结痂，呈离心性扩大。

好发年龄为50~60岁（19~84岁），本病绝大多数伴有胰高糖素瘤，极少数无此种肿瘤存在而代之以慢性肝病或小肠绒毛萎缩性吸收不良。

本病可以是胰高糖素瘤早期或晚期的表现，虽然外科切除或化疗可减轻皮疹，但其经过与肿瘤的变化并不一致。

10、Sweet综合征（Sweet syndrome）
又称急性发热性嗜中性皮病，1964年由Sweet首先描述，表现为面颈部、四肢触痛性红色斑块和结节，伴发热和末梢血中性白细胞增多。

可分为经典型、合并肿瘤型和药源型，约1/5的病例伴发有肿瘤。

特发性Sweet综合征在女性多见，而与肿瘤相关者则无性别差异，后者的平均发病年龄为52岁。

合并的肿瘤大多为血液系统的恶性肿瘤，其中85%为急性髓性白血病和淋巴瘤；而在其他合并的实质性肿瘤中，主要为泌尿生殖道的肿瘤。

约2/3的病例皮疹在癌症确诊前发生，而其中约40%在皮疹出现后的1个月内确诊为癌肿。

不顾肿瘤的变化如何，皮损在内用糖皮质激素后症状和体征可很快消退。

11、坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum）
本病为一种少见的发病机制不明的溃疡性疾病，经典的皮损为边缘不清楚、周围绕以红晕、呈潜行性破坏，基底有脓性分泌物的溃疡。

1916年由Brocq首先报告，可分为经典型和非经典型，前者可合并炎症性肠病，后者常伴发血液病或恶性肿瘤。

本病好发于成人，平均发病年龄为44.6~52.2岁，女性较男性多见。

有7%的病人伴发恶性肿瘤，而在非经典病人中，合并血液病或恶性肿瘤者高达27%，最常见的为急性髓性白血病。

其次为多发性骨髓瘤，少数也可伴发实质性肿瘤。

12、多中心网状组织细胞增生症(mullticentric reticulohistiocytosis)
1937年Weber等首先报告了本病，表现为手、面部淡红色或棕色的丘疹和结节，伴对称性关节病变。

1969年Barrow等提出本病与恶性肿瘤相关。

大约80%的病人为白种人，男女之比为1︰1.85~3，平均发病年龄为50岁（6~86岁）。

有20~25%的病人合并恶性肿瘤，包括血液病，乳腺、卵巢、胃和宫颈的癌肿。

本病的经过不能预测，与肿瘤的演变不相平行。

13、渐进性坏死性黄色肉芽肿(necrobiotic xanthogranuloma)
1980年Kossard等首先描述了8例病人在眶周和躯干部有多发性黄瘤样斑块和皮下结节，组织病理检查显示为黄色肉芽肿病和渐进性坏死，所有病人均合并有异常蛋白血症。

本病病因不明，平均发病年龄为54~56岁（17~85岁）。

本病可伴发血液和淋巴增殖性疾病，80%为良性单克隆免疫球蛋白病（常为IgG），恶性病变包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，呈慢性进行性。

血液系统恶性肿瘤可在本病皮疹出现后许多年才发生。

14、硬化性粘液性水肿(scleromyxedema)
又称播散性粘液水肿性苔藓，是一种罕见的慢性纤维粘蛋白沉积性疾病，由Dubreuilh在1906年首先报告，特征为泛发性苔藓样发疹，伴硬化、粘蛋白沉积、成纤维细胞增殖，单克隆丙球蛋白病和无甲状腺疾病，好发于30~50岁，无性别差异。

大约80%病人伴有单克隆免疫球蛋白病，最常见为IgG-λ型，病人可伴有多发性骨髓瘤，Waldenstr om巨球蛋白血症、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤及白血病，也有认为其合并恶性肿瘤是医源性的（继发于马利兰治疗）后[13] 。

本病经过慢性和进行性，皮疹往往在系统受累前出现。

15、原发性系统性淀粉样变(primary syetemic amyloidosis)
淀粉样变性1854年首先由Virchow命名，为一组局灶性或全身性原纤维蛋白在细胞外沉积的疾病。

可分为皮肤淀粉样变性和系统性淀粉样变性两型，而后者又可分为家族遗传性、继发性、原发性系统性和骨髓瘤相关性等类型，后两者可合称为与免疫细胞异常相关型。

在原发性系统性淀粉样变病人中，40%有皮肤受累，发生原因是淀粉样物质沉积于血管壁所致。

最常见的是瘀斑和紫癜及蜡样、光滑、非瘙痒性的结节和斑块，好发于眼睑、鼻唇沟及皱襞部位，并有巨舌。

在原发性和骨髓瘤相关性系统性淀粉样变病人中，男性稍多，发病平均年龄为65岁；约13～16%的原发性系统性淀粉样变病人可伴发多发性骨髓瘤，少数也可伴发内分泌肿瘤；骨髓瘤相关性淀粉样变预后差，平均存活时间＜1年。

16、获得性毳毛增多症(hypertrichosis lanuginose acquisita)
又名恶性毳毛(malignantdown)，表现为面部、躯干和腋下柔软、绒毛状、非色素性的毳毛。

1865年Turner首先报告1名乳腺癌病人伴有本病。

毳毛增多症可以是先天性常染色体显性遗传病（胎儿有播散性持久性毳毛增多，并有外耳和牙齿畸形），但如果在后天毳毛突然增多，则是恶性肿瘤的信号。

本病女性多见（73%），发病年龄40～70岁（平均56.6岁）。

本病的发生强烈的提示伴发恶性肿瘤，一般发生在肿瘤晚期（肿瘤广泛转移后）。

有时它也可预示会发生肿瘤，在男性最多为肺癌，其次为结肠直肠癌，在妇女最多为结肠直肠癌，其次为肺癌和乳腺癌，其他的肿瘤有卵巢、子宫、膀胱、胆囊、胰腺、肾的癌肿和白血病。