《中国慢性乙型肝炎防治指南》更新要点

NAs及IFN药物疗效总览
短期治疗(48 -52 周)
长期治疗(2-8 年)
PegIFN2a
Peg-IFN2b
LAM
LDT
ETV
ADV
TDF
Peg-IFN (停药后
3 年)
LAM (5 年)
LDT (2 年)
ETV (5 年)
ADV (5 年)
TDF (8 年)
HBeAg血清 学转换(%)
32
29 16-18 22 21 12-18 21 35
因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情 及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南
• 新在强调个体化治疗大趋势 • 新的治疗目标叫临床治愈 • 新增中国数据，服务中国患者 • 新的关注，给予特殊人群
理想
治 疗 终 满意 点
基本
• HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换
• HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复 常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后 获得持续的病毒学应答和ALT复常
研究显示2：发生HBeAg 血清学转换后复发率更低， 且延长巩固治疗时间可降 低复发率
1. Sun J, et al. Hepatology 2014 Apr;59(4):1283-92. 2. 梁延秀等. 临床肝胆病杂志, 2011;27:1275-1278.
研究显示3：HBeAg应答 良好(IFN治疗12个月 HBeAg消失)慢乙肝患者 HBsAg消失率高
*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治 疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象 Zhang H, et al. Hepatology. 2014 Aug;60(2):468-76.
新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进
2015
《中国慢性乙型肝炎 防治指南》更新要点
一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南
• 新在强调个体化治疗大趋势 • 新的治疗目标叫临床治愈 • 新增中国数据，服务中国患者 • 新的关注，给予特殊人群
新指南卷首语：全面考虑个体化治疗
本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制 性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。
HBV DNA ( IU/ml)
≥105
ALT
>2 x
ULN
≥104
>2 x ULN
≥104
≥1 x ULN
≥104
≥1 x ULN
≥105
≥2 x ULN
≥104
>2 x ULN
≥105
≥2 x ULN
≥104
≥2 x ULN
肝组织活 检或无创 性检查
ALT<2 x ALT<2 x ULN时 ULN时
抗病毒治疗推荐意见及支持证据：HBeAg阳性初治
推荐意见5
“对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、 替诺福韦酯或Peg-lFN(A1)。对于已经 开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福 韦酯治疗的患者：如果治疗24周后病 毒定量>300copies/ml, 改用TDF或加用 ADV治疗118,142(A1)”
• 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒 学应答(HBV DNA 检测不到)
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
如何临床治愈 – 重新认识患者 哪些人群更容易实现临床治愈？
哪些人群更容易 实现停药？
哪些人群更容易 实现停药后不复
发？
哪些人群更易实 现s抗原 转阴？
EFFORT研究1：基线ALT≥2×ULN， HBV DNA<9log copies/ml且24周 HBV DNA<300 copies/mL的患者 LdT治疗2年，HBeAg血清学转换率 可达46.1%
/
13
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
发表于指南发布之际的新替比夫定5年治疗数据
HBeAg血清学转换 (%) HBV DNA转阴 (%) ALT复常 (%) HBsAg转阴 (%) (全部人群) HBsAg转阴 (%) (HBeAg阳性) 肝纤维化改善率*
LdT (5年)1 77
100(全部) 82(全部)
尽可能避免应用阿 德福韦酯/替诺 福韦酯
推荐使用替比夫定或恩替 卡韦治疗(B1)
伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多
• HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感 • 乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全#患者达
➢ LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患 者一线抗病毒药物。同时应根 据 肌酐清除率调整剂量 [A1]
2015
➢ 接受TDF或ETV长期治疗的患 者，应每年监测肾功能 [基于 低等级证据的选择性 推荐]
2015 中国
已经存在肾脏疾患 及其高危风险 的CHB 患者
存在肾损害风险的CHB 患 者
2000 IU/mL
岁， HCC/肝硬化家
• 年龄 > 40岁
族史
Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2. Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85 慢性乙型肝炎防治指南. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10月
推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至 持
少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、
续 病
ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固
毒 学
治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不
复 发
变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发
危
险
(B1)
比
巩固治疗时间
纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停 药时所有患者均为HBeAg阴性且HBV DNA不可测(<200 IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBV DNA不 可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA
APASL 2012
• ALT 正常 或 1-2 x ULN
• HBwenku.baidu.com DNA > 20,000 IU/mL
• 年龄 > 40岁
EASL 2012
• ALT正常 • 年龄 > 30岁 • HCC/肝硬化
家族史
中国指南 2015
• ALT 1-2 x ULN, 年 龄> 30岁
• ALT正常, 年龄 > 30 岁， HCC/肝硬化家 族史
新增术语
临床治愈
持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、 肝组织学轻微或无病变
慢性乙型肝 炎急性发作
ALT升至正常上限10倍以上
乙型肝炎康 复
既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴 性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围
2. TT Chang, et al.
替比夫定治疗5年数据：组织学显著改善 Hou JL,et al.Adv Ther. 2015 Sep 2.
各大指南所推荐的抗病毒治疗的适应症
AASLD 2009
EASL 2012
APASL 2012
中国指南 2015
HBeAg+ HBeAg- HBeAg+ HBeAg- HBeAg+ HBeAg- HBeAg+ HBeAg-
血清学应答 41.3%
LDT治疗 24周应答佳的患者
LDT单药治疗
临床研究如何指导临床实践 整体人群
LDT治疗 24周应答不佳的患者
LDT+ADV联合治疗
LDT单药治疗
鼓励患者继续单药治疗,争取 尽早获得HBeAg血清学转换
及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实 现持久病毒抑制和极低耐药率
HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年
HBeAg 阴性
• ALT 1-2 x ULN
• HBV DNA > 2000 IU/mL
• ALT 正常 或 1-2 • ALT > 1 x • ALT 1-2 x ULN, 年
x ULN
ULN
龄> 30岁
• HBV DNA >
• HBV DNA > • ALT正常, 年龄 > 30
2000 IU/mL
此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根 据HBV DNA监测结果给予优化治疗
部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换
患者特征
LdT早期应答好患者 24周HBV
DAN<300copies/ml
病毒学应答 88.6%
耐药率 5.5%
1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.
6 NA 80%
ETV (5年)2 23
TDF (8年)3 31
94 (e阳)
98 (e阳)
80(e阳)
NA
NA
6.4
1.4
13
88%4（长期*）
71%5（5年）
肝纤维化改善：治疗后，Ishak纤维化评分较基线下降≥1分 ETV长期治疗中位数时间6年，范围：3-7年
1. JL Hou, et al. Adv Ther. 2015 Aug;32(8):727-41. Hepatology. 2010;51(2):422-30.
妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播
52 HBsAg
婴
P=0.002
儿
周
阳 性 率
0/309
10/352
(%)*
一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBV DNA >6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性 700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所 有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）
新治疗目标：临床治愈
治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少 肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。 对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答， HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善
➢ 虽然ALT并不能百分之百反映肝炎活动度，但指南推荐水平仍然对大多数患者适用。 ➢ ALT正常的这类人群应该做肝活检或其他无创性肝纤维化诊断，结合起来决定是否需要治疗，
如有明确的炎症和/或纤维化，则需要接受抗病毒治疗。
HBeAg 阳性
AASLD 2009
• ALT 1-2 x ULN
• 年龄> 40岁
Lok AS et al. Hepatology. 2009;50:661-2 Liaw YF et al. Hepatol Int. 2012 EASL. J Hepatol. 2012;57:167-85 慢性乙型肝炎防治指南. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.2015年10
指南推荐ALT水平应结合 肝活组织检查决定是否治疗
22 30 / 29 31
HBV DNA
转阴
14
(%)
7 36-44 60 67 13-21 76 19
/ 56 94 55 98
ALT复常 (%)
41
32 41-72 77 68 48-54 68
/
58 70 80 77 /
HBsAg转阴 (%)
3
7
0-1 0.5 2 0 3
11
/
1.3
5 (2 年)
中到重度肝脏炎症和 明显纤维化
ALT正常 或≥1 x ULN时
ALT正常 或≥1 x ULN时
中、重度肝脏炎症和 /或至少中度纤维化
ALT<2 x ALT<2 x ULN时 ULN时
中到重度肝脏炎症和 纤维化
ALT<2 x ALT<2 x ULN时 ULN时
明显的肝脏炎症（2 级以上）或纤维化， 特别是肝纤维化2级 以上
推荐意见6
一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南
• 新在强调个体化治疗大趋势 • 新的治疗目标叫临床治愈 • 新增中国数据，服务中国患者 • 新的关注，给予特殊人群
新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义
NAs治疗中预测疗效和优化治疗 研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据
Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015
一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南
• 新在强调个体化治疗大趋势 • 新的治疗目标叫临床治愈 • 新增中国数据，服务中国患者 • 新的关注，给予特殊人群
新指南重中之重：特殊人群 全部22条推荐意见中，特殊人群占据11条
妊娠相关情况处理推荐意见：全面关注